李奇淵：架起轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的橋梁

本刊記者 嚴(yán)永紅

李奇淵：架起轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的橋梁

本刊記者 嚴(yán)永紅

2013年初，《細(xì)胞》（Cell）雜志的一篇文章引起了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。文中首次報道了多個與乳腺癌風(fēng)險位點(diǎn)密切關(guān)聯(lián)的癌基因表達(dá)，并且證實(shí)了遺傳多態(tài)性通過“順-反作用”機(jī)制調(diào)控基因表達(dá)的分子生物學(xué)機(jī)制。《細(xì)胞》特約評論員認(rèn)為，該研究“照亮了癌癥易感性位點(diǎn)的生物學(xué)機(jī)制”。更令人注意的是，這項(xiàng)研究的絕大多數(shù)工作，是在計算機(jī)上完成的。

這項(xiàng)工作的研究者，就是廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授李奇淵。數(shù)年來，他每走一步，都是在為了架起轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的橋梁而努力。他也希望能夠借此吸引越來越多的力量共同投身其中，攜手并進(jìn)。

用大數(shù)據(jù)戰(zhàn)勝腫瘤

腫瘤是人類健康的主要威脅，也是全球醫(yī)學(xué)界面臨的主要難題之一。

過去10年，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）發(fā)表了大量和腫瘤發(fā)生有顯著相關(guān)性的遺傳多態(tài)性位點(diǎn)。但直到目前，學(xué)術(shù)界對遺傳多態(tài)性（SNP）與腫瘤風(fēng)險之間關(guān)系的認(rèn)識也僅限于統(tǒng)計相關(guān)性，腫瘤風(fēng)險位點(diǎn)的生物學(xué)功能還是一個懸而未決的問題。

“傳統(tǒng)生物學(xué)一般是通過單個實(shí)驗(yàn)的積累來得到結(jié)論。系統(tǒng)生物學(xué)的著眼點(diǎn)卻不同。”李奇淵解釋道，“它更注重從整體水平為生物學(xué)的大數(shù)據(jù)建模并進(jìn)行分析。”

隨著高通量技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用，科學(xué)家可以一次檢驗(yàn)出幾萬個基因的表達(dá)，或者整個基因組、轉(zhuǎn)錄組的序列。

“這種數(shù)量級的數(shù)據(jù)，已經(jīng)完全超越了傳統(tǒng)研究的維度。每一分鐘都有大量的新數(shù)據(jù)生成，等待著足夠多，足夠優(yōu)秀的大腦。”李奇淵和他的團(tuán)隊便是適逢其會。

他們對美國國家癌癥中心數(shù)據(jù)庫里（TCGA）的腫瘤遺傳多態(tài)性，體細(xì)胞變異，甲基化和基因表達(dá)進(jìn)行了系統(tǒng)建模分析，證實(shí)了若干乳腺癌風(fēng)險位點(diǎn)與乳腺癌細(xì)胞基因表達(dá)之間的決定關(guān)系；進(jìn)而借助表觀遺傳學(xué)數(shù)據(jù)（ENCODE），發(fā)現(xiàn)乳腺癌風(fēng)險位點(diǎn)位通過影響相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)繼而改變下游基因的轉(zhuǎn)錄效率，并提出了遺傳多態(tài)性的“順-反作用”。

“順-反作用”的發(fā)現(xiàn)對解釋腫瘤風(fēng)險位點(diǎn)的生物學(xué)機(jī)理，腫瘤的發(fā)生和臨床異質(zhì)性都具有潛在的意義。而中大數(shù)據(jù)的建模分析更為深入研究腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)決定因素提供的有力的研究手段。

目前，他和他的團(tuán)隊正集中精力對TCGA數(shù)據(jù)庫中其他常見腫瘤進(jìn)行大規(guī)模的系統(tǒng)性分析，而相關(guān)成果必將為我們深入認(rèn)識腫瘤的遺傳學(xué)決定因素提供更為全面和豐富的線索。

享受科研之趣

“我們希望把現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)庫整合起來，把整個腫瘤基因組各個層次分子水平的變化繪制成一個完整的地圖，給生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)家的研究建立一個指導(dǎo)性的完整的圖譜。”李奇淵說。

他舉例道：腫瘤細(xì)胞基因組會發(fā)生各種各樣的突變、缺失、重排、拷貝數(shù)變化，在這個基礎(chǔ)上，會出現(xiàn)各種基因組的修飾，以及表觀遺傳學(xué)的變化。所有這些變化會影響microRNA分子的轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄出來的分子又會受到不同的轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控還會受到各種蛋白質(zhì)的影響。

紛繁復(fù)雜的相互作用之下，如果把所有基因調(diào)控和不同分子水平的變異都容納進(jìn)來，將會形成一個非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。以現(xiàn)有的計算能力和數(shù)學(xué)模型，根本無法對其進(jìn)行完整的描述和仿真。這就需要一大批科學(xué)家在這個層次上進(jìn)行大量的工作。

“如何將復(fù)雜的工作簡化成一個相對比較容易理解的體系，如何在這個大的體系中找到關(guān)鍵的基因和關(guān)鍵的調(diào)控途徑，又如何把不同層次上看到的變化和表型的變化聯(lián)系起來，找到背后的生物學(xué)調(diào)控機(jī)制？”在李奇淵看來，這個龐大的工作并非枯燥晦澀，而是一個“尋寶”的過程。他們要做的就是用不同層次的高通量數(shù)據(jù)把這個細(xì)胞癌變的過程從零時間點(diǎn)再現(xiàn)出來。

對他來說，思考是一種享受，科研是一種樂趣。他認(rèn)為“科研不等人”，習(xí)慣每天投入12個小時進(jìn)去，喜歡與不同領(lǐng)域的青年科學(xué)家交流。而這種充滿熱情與開拓的過程，足以令他滿足。

“一只手牽著最前沿的實(shí)驗(yàn)技術(shù)；另一只手牽著系統(tǒng)建模和計算機(jī)技術(shù)。”對李奇淵來說，由于系統(tǒng)生物學(xué)是一個交叉學(xué)科，團(tuán)隊也應(yīng)該具有多學(xué)科的背景。

結(jié)束了在丹麥生物大學(xué)和哈佛大學(xué)的工作，2013年初剛回到廈門大學(xué)的李奇淵，想要組建一支同樣年輕的多學(xué)科隊伍，并不容易。令他尤為感激的是，下到醫(yī)學(xué)院和廈門大學(xué)，上達(dá)廈門市的各級相關(guān)部門都給予了他充分的支持。

獨(dú)樂樂不如眾樂樂。李奇淵也將自己在科研中的滿足與享受帶給了這支成長中的團(tuán)隊。在他的計劃中，2014年不過是第二階段，一切剛起步，可對于剛剛誕生就拿到國家自然科學(xué)基金和青年千人計劃支持的他們來說，這又是一個意味著良好的開端。

眾人拾柴方為長遠(yuǎn)之計

“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是基礎(chǔ)研究和臨床研究之間的橋梁，我們的工作就是在大數(shù)據(jù)水平上分析，解決臨床和實(shí)驗(yàn)科學(xué)家希望解決的問題，為他們提供有臨床價值的具有導(dǎo)向性的建議和結(jié)果。”用李奇淵的話說，他們更像是“蜜蜂”，從紛繁復(fù)雜的數(shù)據(jù)中采集“有用”信息來幫助醫(yī)生和患者戰(zhàn)勝腫瘤。

作為醫(yī)學(xué)研究中最為熱門的領(lǐng)域，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的重要意義在學(xué)術(shù)界已經(jīng)獲得了廣泛的認(rèn)同，成為高校、科研院所以及商業(yè)機(jī)構(gòu)備受青睞的對象。尤其是近幾年來，我國對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的需求已經(jīng)提上日程，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)不再流于膚淺，越來越多的有識之士開始呼喚一個完整的機(jī)制和體系。

在李奇淵看來，我國當(dāng)前大多數(shù)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究仍然與臨床相去甚遠(yuǎn)，在通往轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的道路上，空白還有很多。“我們看到兩邊在向我們招手，但是距離還很大，需要有各種各樣的才智來填補(bǔ)。僅從研究上看，就會涉及到統(tǒng)計、計算機(jī)、分子生物學(xué)、化學(xué)、細(xì)胞模型、制藥等諸多學(xué)科。正是因?yàn)樾枰嫶蟮馁Y源，TCGA計劃才以美國政府行為為注腳。非一人一隊之力能為。”

這種差距使“快速轉(zhuǎn)化”變得十分遙遠(yuǎn)，李奇淵卻覺得只要一步一個腳印地去做，目標(biāo)就會無限接近。幸好，如今廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院已經(jīng)在努力建設(shè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。

“我們不能總跟著人家走。只有從國家層次上對中國人的遺傳數(shù)據(jù)、病理數(shù)據(jù)進(jìn)行全面數(shù)字化采集，建立大數(shù)據(jù)庫，才能站到和其他先進(jìn)國家同樣的層次上，讓中國的患者享受到第一流的治療，而我國的病理學(xué)、藥學(xué)等研究也會站到一個新的臺階上。”李奇淵相信，隨著更多青年科學(xué)家的成熟，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)將為我國醫(yī)學(xué)發(fā)展迎來一個全新的時代。