單個病例數據Meta分析在中醫藥療效評價中應用的思考

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單個病例數據Meta分析在中醫藥療效評價中應用的思考

艾艷珂文天才何麗云王智瑜閆世艷劉保延

【摘要】單個病例數據(Individual patient data, IPD)meta分析被認為是系統評價的金標準，與APD meta(Aggregate patient data, APD)分析方法比較，其根本的區別在于獲取納入研究的原始病例數據，并通過審核原始病人數據，能夠在一定程度上避免APD meta分析存在的原始發表文獻低質量報告、發表偏倚、異質性和使用統計方法局限性等問題。本文闡述了IPD meta分析的概念和方法；從進行一項meta分析所經歷的研究策劃、全面系統文獻檢索和獲取數據、研究質量評估/數據審核、統計分析四個步驟比較IPD meta分析和APD meta分析的區別，分析了IPD meta分析的優勢；同時也分析了進行一項IPD meta分析面臨的挑戰；最后，針對中醫藥臨床研究復雜干預和常使用復合療效指標的特點，認為IPD meta分析可能為中醫藥臨床療效評價帶來新的機遇。

【關鍵詞】單個病例數據；meta分析；中醫藥；療效評價

【中圖分類號】R2-03

基金項目：國家“十二五”科技支撐計劃(2012BAI24B02)

作者簡介：艾艷珂(1980- )，女，2012級在讀博士研究生。研究方向：中醫療效評價方法學。E-mail：aiyanke@163.com

通訊作者：劉保延(1955- )，研究員，博士生導師。研究方向：中醫療效評價方法研究。E-mail：cectcm@gmail.com

收稿日期：(2014-07-28)

作者單位：100700 北京，中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所[艾艷珂(博士研究生)、文天才、何麗云、王智瑜、閆世艷]；中國中醫科學院(劉保延)

自20世紀80年代，在醫學衛生領域，系統評價和meta分析成為循證醫學的奠基石和最佳證據來源之一，但傳統meta分析多采用集合病例數據(Aggregate patient data, APD)meta分析的方法，即將多個已發表研究的集合病例數據合并，計算整體效果。近年來，APD meta分析方法受到了越來越多的爭論，從方法學角度，APD meta存在原始文獻質量高低不一致、發表偏倚、異質性和使用統計方法局限性等問題，導致meta分析結論的可靠性難以保證或難以得出確定結論；從循證實踐角度，雖然APD meta分析可以綜合干預措施對納入分析的全部人群的治療效果，但難以說明干預措施對哪一部分人群的治療效果最好[1]。有鑒于此，有學者提出使用單個病例的數據(Individual patient data, IPD)meta分析方法，獲得研究的原始病例數據以減少APD meta分析存在的偏倚[2-4]。

1991年，國際上第一篇使用IPD meta分析方法評價鉑類化療藥物治療晚期卵巢癌效果的文獻在BMJ發表[5]，2000年以來，IPD meta文章發表呈逐年增長趨勢[6,7]，研究主要在癌癥[8-11]、心血管疾病[12]、糖尿病[13]、肝炎[14]、肺炎[15]等領域開展。在中醫藥和補充替代醫學研究領域，筆者檢索了CNKI、萬方、維普和Pubmed數據庫，僅見到1篇2012年在ARCH INTERN MED在線發表的評價針灸治療慢性疼痛的IPD meta文章[16]。該研究指出由于以往發表的針刺治療慢性疼痛的APD meta分析中存在納入低質量隨機對照研究和結局指標不統一的問題，最后通常得不到確定的結論。因此，該文章獲取單個病例的原始數據，并對原始數據和原始文獻質量進行深入評估，只納入高質量文獻研究數據，采用相同方法對缺失值處理和標準化方法統計分析，研究結果表明針刺與假針刺比較在緩解背痛、頸痛、骨關節炎和慢性頭痛的疼痛程度方面均有顯著性差異，針刺效果好于假針刺效果。

1IPD meta分析方法的概念和方法

單個病例的數據(IPD)，即參加研究的每一個病例的原始數據信息，如每一個受試者的性別、年齡和治療前后疼痛強度的實際測量值。與之相對應的另一種數據形式為集合數據(Aggregate data, AD)或集合病人數據(APD)，指每一個研究中由所有單個病例數據平均或估計的信息，如男性病人的比例、平均年齡、疼痛強度的均數[7]。

IPD meta分析是指尋找納入研究的原始數據，并對獲取的原始數據進行數據審核，之后按照“一步法”或者“兩步法”進行meta分析。所謂“一步法”是指直接將多個單獨研究的數據合并進入一個單一模型分析，評估整體效果。與處理一個單獨研究數據不同的是，“一步法”需要考慮研究內部人群的群集性，分清楚研究內部和研究間的變異，否則處理“一步法”的數據就像處理一個單獨研究的數據一樣；“兩步法”指首先采用相同的統計方法單獨地分析每一個研究，然后將每一個研究的評估結果使用與APD meta分析一樣的方法計算整體效果[6,7,17]。“一步法”具有較強的靈活性，增加了潛在的數據挖掘，但其相對的復雜性使解釋結果更難，也需要較為專業的統計知識和技能，因此，“兩步法”是較為常用的IPD meta分析方法[18]，也有文章使用兩種方法[13,19]。

2IPD Meta分析的優勢

2.1可定義相同的入選和排除標準

同一主題的不同研究可能由于研究時間、場所和條件等因素的不同導致納入研究對象存在異質性，如不同時期發表的糖尿病的臨床研究診斷標準會存在差異，不同研究的受試者病情輕重會有差別等。APD meta分析由于只能分析研究者報告結果，故無法靈活處理這些臨床異質性問題，因此，有些研究可能被排除在meta分析之外。IPD meta分析獲得研究的原始數據，可對不同的研究制定相同的入選和排除標準，這樣有些不能納入APD meta分析的研究和一些在原始發表文獻中被研究者排除在分析之外的觀察病例也可能被重新納入IPD meta分析[7,20]。

2.2可評估臨床研究質量和提高數據質量

IPD meta分析在獲得原始病例數據之后，會進行數據審核，如果原始數據存在缺失、離群值和邏輯矛盾等問題，會進一步與原始文獻作者聯系澄清、確認和修正數據問題。有研究還按照發表文獻提供的方法和人群重新計算原始數據，核對重新計算結果與發表文獻結果的一致性，如果存在不一致，會與研究作者聯系澄清疑問[16]。此外，還會與原始文獻作者核實臨床研究的方法學問題，如隨機化和盲法的實施方案，并根據原始病例數據核對隨機化的實施情況，或通過直接調查受試者的方式評估盲法實施的真實性[20]。

2.3可在一定程度上避免發表偏倚和獲得更新數據

IPD meta首先邀請原始文獻作者成為協作組成員，這些作者通常是研究領域的專業人員，比較熟悉該領域的研究進展，清楚一些未發表的和正在進行的研究。因此，通過與這些協作組成員的深度溝通，可最大程度地獲取一些未發表的研究數據和已發表文獻中某些未發表的結局指標及更多的參加者數據(如原始發表文獻未發表的“失訪”病例數據)，以及獲取更長時間的隨訪病例數據。IPD meta分析也可以對所有納入研究的原始數據統一采用意向性治療分析(Intention to treat)方法，從一定程度上避免原來發表文獻未報告“失訪”病例所造成的偏倚[19]。

2.4可對效應指標和統計方法進行標準化處理

不同的研究對相同指標可能采取不同的測量方式、效應表達方式和統計方法，如有的文獻報告治療后測量值，有的報告治療前后的變化值，有的報告OR值，有的報告RR值，有的采用方差分析方法，有的采用協方差分析。APD meta分析在處理這些異質性問題時，盡量將具有相同表達方式和統計方法的指標進行合并，通常會導致部分研究被排除在meta分析之外，使研究結果產生偏倚。IPD meta分析可統一定義指標表達方式和統計方法，重新計算統計結果。如對缺失值的處理，IPD meta分析可對所有原始研究采用相同的缺失值處理方法(如多重填補法或末次觀測值結轉法等)[16]。

2.5可進行基于基線病例特征的亞組分析和敏感性分析

在臨床實踐中，臨床醫生往往更關注不同病例特征干預措施的治療效果，即不同亞組(如不同性別或年齡段)的治療效果。而APD meta分析中除非原始發表文獻報告亞組分析結果，并且即使有研究報告亞組分析的結果，可能存在研究間亞組分組“切點”的不同，因此，APD meta分析很難進行基于基線病例特征的亞組分析和敏感性分析。而IPD meta分析中，亞組分析既可以通過“兩步法”選擇特定亞組病人進行分析，也可以通過“一步法”將病例特征作為協變量納入回歸模型中，評估協變量或其交互作用對治療結果的影響[13, 21]。IPD meta分析也可以排除部分病例進行敏感性分析，探討排除病例對研究結果的影響，對臨床實踐更具有指導意義。

2.6可使用更加靈活的統計分析方法

在生存分析方面，由于不同原始研究統計方法和效應指標不同，或者效應指標缺失，APD meta分析通常將生存分析數據轉化為對二分類數據進行分析，忽視出現結局的時間長短。IPD meta由于能夠獲取原始數據，可克服以上因素的影響。由此，有學者認為IPD meta分析是綜合分析生存數據的金標準[22]。在重復測量方面，在已發表文獻中，常見到相同指標的重復測量數據報告，但在APD meta分析中，通常忽視重復觀察次數之間的聯系，而是對每一個時間點的數據單獨進行meta分析。有學者分析了產生這種現象的原因，認為APD meta分析的重復測量模型均存在一定的問題，提出IPD meta分析使用原始數據建立重復測量數據meta分析模型更加可靠[23]。見表1。

3進行IPD Meta所面臨的挑戰

3.1獲得偏倚

進行一項IPD meta分析的最大困難是原始文獻作者可能由于保密或知識產權等原因不愿意提供原始數據，而這些不可獲得的數據有可能影響IPD meta分析的結果。因此，我們在IPD meta分析研究策略時應當充分考慮原始文獻作者的知識產權和署名問題。在分析數據時考慮不可獲得的數據會對meta分析結果可能產生的影響，必要時進行敏感性分析。

3.2IPD meta分析的數據質量仍然依賴原始研究的質量

雖然IPD 分析可以在一定程度上避免APD meta分析存在的異質性和偏倚等問題，并且即使可以獲取病人的全部原始數據，IPD meta分析從本質上仍是回顧性研究，不能改變原有研究的方法學等試驗設計問題[24]，因此，有學者建議進行前瞻性設計的IPD meta分析，這種方案類似于進行多中心試驗，但是它允許納入meta分析的研究方案有所不同[7]。

3.3耗時長、花費大

進行一個IPD meta分析所進行的工作與傳統meta分析相比，增加的工作量包括聯系原始發表文獻作者獲得原始文獻、對獲得的數據進行數據審核和修正、運用相同的統計分析方法重新分析原始研究數據等。有研究將他們進行同一主題APD meta分析和IPD meta分析所花費的時間和費用進行比較，APD meta分析耗時4個月完成，花費1萬美金，IPD meta分析耗時3.5年仍在進展中，預計花費20萬美金[25]。

表1　IPD meta分析和APD meta分析比較

注：++：總是做；+：經常做；+？：通常不可能或者不做；-：不可能做

3.4倫理和隱私問題

IPD meta分析獲取研究的原始數據，有可能會暴露病人的某些信息，存在倫理和隱私問題。因此，在策劃進行一項IPD meta分析的時候應該充分考慮倫理和隱私問題，如Cochrane系統評價指南中明確規定：進行IPD meta分析不需要獲取病人的全部數據，而是只收集用于分析的數據，并在數據傳送的過程中注意文件加密，以保護病人的隱私[26]。

3.5方法學挑戰

雖然自2000年以來，IPD meta分析逐漸受到重視和進行了一系列深入研究，但是還未形成公認的研究方法，如IPD meta分析的研究流程和報告標準還沒有明確的規定，有些統計分析方法還在討論之中[6]。

4IPD Meta分析方法對中醫藥療效評價的重要意義

在中國，隨著循證醫學理念引入，中醫藥領域發表了大量的APD meta分析。由于中醫存在復雜干預和整體調節的特點，APD meta分析可能無法將中醫的療效體現出來[27]，其是否適合中醫藥療效評價也是值得考慮的問題,而IPD meta分析則可能為中醫藥療效評價帶來新的機遇。

4.1IPD meta分析可篩選中醫療效優勢效果指標

中醫“辨證論治”的特點表現在中醫不僅關注與疾病有關的特異性指標，還關注反應病人機體狀態的非特異性指標上，因此，中醫藥療效評價具有以下特點：(1)中醫學家們認為中醫的優勢通常表現為對人體機能狀態多靶點的整體調節效果，因此，通常選擇包括疾病相關的特異性指標、中醫證候等非特異性指標、理化檢測指標等多種復合指標綜合評價中醫藥治療效果。(2)由于中醫診療過程是主客體互動的過程，作為科研中心位置“人”的多樣性和靈活性導致了多種評價指標通常沒有統一標準，呈現多樣性特點，并且中醫術語“一義多詞” 、“一詞多義”的特點也會在療效評價時呈現相同疾病評價術語多樣化的特點。

APD meta分析在評價這種“多靶點”和“多樣化術語”復合評價指標時受已發表文獻報告的影響，無法對多種療效指標進行加工整理，這些指標通常被排除在meta分析之外，造成meta分析的結果忽視了部分信息，不利于評價中醫藥的效果。使用IPD meta分析，可采用對原始數據療效指標拆分和術語編碼的方式，將復合療效指標整理成多個單獨的療效評價指標，之后再納入meta分析，從而篩選出中醫藥療效評價優勢效果指標，更加客觀的評價中醫藥的治療效果。

4.2通過IPD meta分析，可探索中醫復雜干預中的優勢干預措施

相對于西醫的標準化治療，中醫藥治療具有“個體診療”和“辨證論治”的特點，臨床表現為多樣化的復雜干預。在已發表的中醫藥干預性研究文獻中可看到相同的疾病研究可能采用不同的治療方式，如不同干預措施、不同干預時間，或者幾種干預措施的聯合使用等。

APD meta分析在處理中醫辨證論治復雜干預研究數據時，要么將這些復雜干預數據作為異質性數據不進行合并，要么將所有中醫藥或者針刺治療的文獻合并，打包成“中醫藥治療”或“針刺治療”，并且慎重討論異質性和解釋結果，忽視了中醫內在的治療特點、不利于探討中醫的優勢治療方法，并且不確定的結論也不利于指導臨床實踐。通過IPD meta分析，可獲取更加詳細的干預措施的信息，并將復雜干預信息重新加工，分割成更加詳細的信息，之后再按照“一步法”或“兩步法”IPD meta分析方法，充分的發掘中醫藥干預措施的優勢和特色。

5結語

IPD meta分析方法與APD meta分析方法相比最根本的區別在于獲取每一篇納入分析的原始病例數據，避免了APD meta分析只能從已發表文獻報告中獲取集合數據的限制。在獲取原始病例數據之后，通過數據質量審核、數據標準化以及更加靈活的統計分析方法，可在一定程度上避免APD meta分析存在的各種偏倚，并且對臨床實踐更具有指導意義，因此IPD meta分析被認為是系統評價的金標準。中醫藥臨床研究具有個體診療、復雜干預和療效指標多樣化的特點，采用IPD meta分析方法對中醫療效指標和干預措施重新編碼或進行數據衍生，之后納入meta分析，可能為中醫藥臨床研究療效評價帶來新的機遇。

但是，IPD meta也存在較多問題。實施一項IPD meta分析所面臨的最大困難可能是已發表文獻作者由于各種原因不愿意提供原始病人數據，因此，應推動研究注冊制度和建立科學數據共享制度，以實現對臨床研究數據的有效再利用。IPD meta分析從本質上說仍然是回顧性研究，不可避免的存在回顧性研究存在的各種偏倚，因此，建議如有條件應盡量采用前瞻性IPD meta分析。從方法學角度，IPD meta分析作為一種新的中醫療效評價方法，還需要在實際應用中不斷探索和總結完善。

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(本文編輯：秦楠)