多囊卵巢綜合征患者促排卵中不同干預措施預防卵巢過度刺激的效果

林佳，朱如如，趙軍招，王佩玉，肖仕全，金聰聰

（溫州醫科大學附屬第一醫院，浙江 溫州 325015，1.生殖醫學中心；2.婦科）

·臨 床 經 驗·

多囊卵巢綜合征患者促排卵中不同干預措施預防卵巢過度刺激的效果

林佳1，朱如如2，趙軍招1，王佩玉1，肖仕全1，金聰聰1

（溫州醫科大學附屬第一醫院，浙江 溫州 325015，1.生殖醫學中心；2.婦科）

目的：探討多囊卵巢綜合征（PCOS）患者在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期促排卵中運用不同干預措施預防卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的效果。方法：采用回顧性病例對照研究，將2011年1月至2013年12月本院124例行IVF-ET治療并在超促排卵過程中出現OHSS傾向的PCOS患者分為3組：改行卵母細胞體外培養（IVM）組（n=46），卵泡直徑均≤12 mm時，停促性腺激素（Gn），注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）10 000 IU；hCG提前組（n=41），繼續促排卵，當有1個卵泡直徑≥16 mm或至少3個卵泡直徑≥14 mm時，注射hCG 4 000～6 500 IU；hCG減量組（n=37），繼續促排卵，當至少有1個卵泡的直徑≥18 mm或2～3個卵泡的直徑≥16 mm時，注射hCG 3 000～4 000 IU。比較各組實驗室結果、臨床結局及OHSS發生率。結果：改行IVM組總Gn用量及Gn天數顯著少于其余2組，該組卵子成熟率、卵裂率、優質胚胎率均低于其余2組，差異有統計學意義（P＜0.05）。hCG提前組的hCG注射日≥14 mm卵泡數、優質胚胎率低于hCG減量組，其余各指標2組差異無統計學意義（P＜0.05）。改行IVM組無OHSS發生，另2組輕、中度OHSS發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。3組臨床妊娠率、胎兒活產率差異無統計學意義（P＜0.05）。結論：對于有OHSS傾向的PCOS患者，在IVF-ET周期促排卵過程中，可以采用改行IVM方案完全避免OHSS發生，而提前注射hCG與減量hCG方案均能避免重度OHSS的發生，在預防OHSS發生方面無明顯差異。

多囊卵巢綜合征；卵巢過度刺激綜合征；未成熟卵體外培養；hCG減量；限制性促排卵

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS）是隨著輔助生育技術的開展，廣泛使用超促排卵藥物而出現的一類十分常見并且危害嚴重的醫源性并發癥。臨床以多卵泡發育、血雌二醇水平升高和卵巢增大為特點，嚴重者表現為多漿膜腔積液、腎功能衰竭與血管栓塞，甚至危及生命。目前對于OHSS的治療主要是對癥處理，仍缺乏特異性有效的治療方法，因此，預防是關鍵。多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）作為增加OHSS發生的獨立危險因素之一[1]，在促排卵進行到一定階段時可表現出OHSS傾向，此刻采取預防措施至關重要。本研究將對PCOS患者在體外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）促排卵周期中常用的三種干預措施進行療效分析，以期尋求最適合的預防方案，為臨床促排卵提供依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年1月到2013年12月在溫州醫科大學附屬第一醫院生殖醫學中心進行常規超排卵并出現OHSS傾向的PCOS患者共124個治療周期。PCOS的診斷按照2003年鹿特丹會議標準[2]，排除中重度內膜異位癥、子宮腺肌病患者。促排卵方案均為口服避孕藥（oral contraceptive，OC）后長方案，即從月經周期第1～第3天開始口服去氧孕烯炔雌醇片（商品名：媽富隆，荷蘭歐加農公司），每天1片，2周后肌注促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a）（商品名：達菲林，法國博福-益普生制藥有限公司）0.34～0.6 mg，再繼續服用媽富隆片3～7 d。一般在GnRH-a注射后2～3周垂體達到去敏狀態，以促性腺激素（gonadotropin，Gn）75～150 IU啟動。OHSS傾向具體表現為：當促排卵5～7 d后雙側卵泡數目≥30個，或用藥8～13 d后兩側卵巢中直徑≤12 mm的卵泡數目≥20個。此時告知患者OHSS風險，知情同意后并根據患者意愿分為3組：改行未成熟卵體外培養（in vitro maturation，IVM）組，共46個周期，卵泡直徑均≤12 mm時，停用Gn，注射人絨毛膜促性腺激素（human chorlonic gonadotropin，hCG）10 000 IU；hCG提前組，共有41個周期，繼續促排卵，加強監測，當有1個卵泡≥16 mm或至少3個卵泡≥14 mm時，注射hCG 4 000～6 500 IU；hCG減量組，共37個周期，繼續促排卵，加強監測，當至少有1個卵泡的直徑≥18 mm或2～3個卵泡的直徑≥16 mm時，注射hCG 3 000～4 000 IU。其中改行IVM治療的患者重新簽署IVM知情同意書。3組患者的年齡、不孕年限、基礎卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estrodiol，E2）水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。改行IVM組體質量指數（body mass index，BMI）、竇卵泡數（antral follicle count，AFC）顯著高于其余2組（P＜0.05）。改行IVM組睪酮（testosterone，T）水平高于hCG減量組。見表1。

1.2 取卵及體外培養 注射hCG 34～38 h后取卵。在陰道超聲引導下經陰道抽取未成熟卵[澳大利亞COOK公司提供的17 G穿刺針和全自動負壓吸引泵，負壓80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]；成熟卵獲取過程同未成熟卵，但負壓調整為100～120 mmHg。未成熟卵的體外培養、成熟卵子受精和胚胎移植（embryo transfer，ET）等按本中心常規[3]進行。hCG提前組和hCG減量組卵子獲取后的實驗室處理相同。胚胎移植個數根據我國輔助生育技術的有關規定：第一個治療周期女方年齡低于35周歲的移植≤2個胚胎，其他情況下（包括IVM）移植≤3個胚胎。

1.3 妊娠的確定 移植后2周測血hCG，血hCG≥10 U/L為陽性。移植后4周行陰道超聲探及宮內孕囊，并見胎心搏動者診斷為臨床妊娠。若hCG下降，B超未見孕囊，則為生化妊娠。

表1 各組一般情況比較（）

表1 各組一般情況比較（）

與改行IVM組比：aP＜0.05

組別n年齡（歲）不孕年限（年）BMI（kg/m2）AFC（個）PRL（mIU/L）LH （IU/L）FSH （IU/L）T（nmol/L）E2（pmol/L）改行IVM組46 28.43±4.554.61±2.8323.73±3.80a37.34±16.71 276.14±129.12 8.31±4.186.66±1.311.84±0.62a169.61±107.72 hCG提前組41 29.20±3.664.72±2.9521.89±3.26a26.00±6.56a297.93±111.65 7.24±3.707.10±1.771.61±0.52a148.68±44.472 hCG減量組37 29.46±3.444.27±2.1821.03±3.07a25.54±4.91a316.88±137.54 6.97±2.986.95±1.861.40±0.44a140.48±48.942

1.4 黃體支持 改行IVM組，hCG注射日如內膜厚度＜7 mm，予戊酸雌二醇片（商品名：補佳樂，德國拜耳醫藥保健有限公司）每天6 mg，否則每天4 mg，自受精日開始給予肌內注射黃體酮（浙江仙居制藥有限公司）每天60 mg和口服地屈孕酮片（商品名：達芙通，荷蘭雅培制藥有限公司產品）10 mg，每日2次。hCG提前組和減量組則自取卵日給予肌肉注射黃體酮和口服地屈孕酮黃體支持，劑量及用法同改行IVM組，至ET后6周停藥，若有陰道出血，適當延遲停藥時間直到血止。

1.5 觀察指標 主要觀察指標為OHSS發生率和臨床妊娠率、胎兒活產率，其余觀察指標為卵母細胞成熟率、受精率、卵裂率、優質胚胎率、種植率、周期取消率、早期流產率。優質胚胎根據本中心實驗室標準：培養2 d的卵裂球數目為3～4個細胞和培養3 d卵裂球數目為7～9個細胞，形態比較均勻且碎片＜20%。

1.6 統計學處理方法 運用SPSS 17.0軟件進行統計學處理。計量資料以表示，方差齊性時采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。3組率的兩兩比較，根據公式α’= α/3對P值進行校正，P＜0.017表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 用藥情況的比較 改行IVM組Gn總量、Gn時間均低于hCG提前組和hCG減量組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 3組促排卵天數及Gn用量情況（）

表2 3組促排卵天數及Gn用量情況（）

與改行IVM組比：aP＜0.05

組別n總Gn量（IU）Gn時間（d）改行IVM組461 658.97±394.78a6.41±2.80ahCG提前組411 351.16±366.68a10.76±2.31ahCG減量組371 242.76±321.80a10.05±2.27a

2.2 hCG注射日情況 如表3所示，hCG減量組hCG量顯著低于hCG提前組（P＜0.05）。hCG提前組hCG日大于14 mm的卵泡數少于hCG減量組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。2組間hCG日的血清E2水平及內膜厚度差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2組hCG日情況比較（）

表3 2組hCG日情況比較（）

與hCG提前組比：aP＜0.05

組別nhCG用量（IU）hCG日E2（pmol/L）內膜厚度（mm）大于14 mm卵泡（個）hCG提前組41 5 191.18±1 007.6612 729.29±3 092.8610.71±2.11 6.39±3.22ahCG減量組373 756.76±434.96a13 429.00±6 300.6210.61±1.9610.70±4.33a

2.3 實驗室及臨床結果比較

2.3.1 受精方式：改行IVM組受精方式均為卵胞漿內單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI），hCG提前組中受精方式為IVF 30例（占73.2%），ICSI 8例（占19.5%），IVF/ICSI 3例（占7.3%）；hCG減量組中受精方式為IVF 33例（占89.2%），ICSI 4例（占10.8%）。

2.3.2 各組周期取消情況：改行IVM組因胚胎發育欠佳取消周期1例；hCG提前組因無正常受精取消1例，因OHSS取消新鮮周期移植8例；hCG減量組因無正常受精取消1例，因OHSS取消新鮮周期移植8例。改行IVM組的周期取消率顯著低于另外2組（P＜0.017）。見表4。

2.3.3 實驗室結果：改行IVM組的卵母細胞成熟率、卵裂率顯著低于其余2組，受精率高于hCG減量組（P＜0.017）。hCG減量組優質胚胎率高于改行IVM組、hCG提前組（P＜0.017）。見表4。

2.3.4 臨床結果：改行IVM組38例移植3個胚胎，7例移植2個胚胎；hCG提前組2例移植3個胚胎，30例移植2個胚胎；hCG減量組3例移植3個胚胎，24例移植2個胚胎，1例移植單個胚胎。3組間胚胎種植率、hCG陽性率、臨床妊娠率差異無統計學意義（P＞0.017）。改行IVM組的早期流產率為18.18%，高于其余2組，但差異無統計學意義（P＞0.017），見表4。每移植周期嬰兒出生率3組差異無統計學意義（P＞0.017），IVM組臨床妊娠22例，其中4例早期流產，1例孕中期因“胎兒單臍動脈死亡”引產，1例孕中期因“雙胎妊娠、宮內感染”行剖宮產術，1例孕中期自然流產；hCG提前組，臨床妊娠共16例，早期流產1例，2例雙胎妊娠中期流產，1例孕中期因“唇腭裂”引產，1例孕中期因“胎膜早破”自然流產；hCG減量組臨床妊娠13例，其中2例雙胎妊娠孕中期自然流產。

2.3.5 OHSS發生情況：改行IVM組無一例OHSS發生；hCG提前組共17例發生OHSS，OHSS率為41.46%，其中輕度14例，中度3例，無重度發生；hCG減量組共16例OHSS，OHSS率為43.24%，輕度14例，中度2例，無重度發生。2組間OHSS發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3組實驗室及臨床指標的比較（）

表4 3組實驗室及臨床指標的比較（）

與IVM組比：aP＜0.017；與hCG提前組比：bP＜0.017

指標改行IVM組（n=46）hCG提前組（n=41）hCG減量組（n=37）獲卵數（個）18.72±11.1616.49±7.4715.68±6.94成熟率（%）58.42（503/861）89.20（603/676）a89.48（519/580）a受精率（%）74.16（373/503）68.66（414/603）67.05（348/519）a卵裂率（%）93.03（347/373）97.58（404/414）a97.41（339/348）a優質胚胎率（%）37.75（131/347）44.55（180/404）a54.28（184/339）ab周期取消率（%） 2.20（1/46）21.95（9/41）a24.32（9/37）a種植率（%）24.22（31/128）30.30（20/66）34.48（20/58）hCG陽性率（%）55.56（25/45）53.13（17/32）53.57（15/28）臨床妊娠率（%）48.90（22/45）50.00（16/32）46.43（13/28）早期流產率（%）18.18（4/22） 6.25（1/16） 0.00（0/13）胎兒活產率（%）33.33（15/45）34.38（11/32）39.29（11/28）總OHSS發生率（%） 0.00（0/46）41.46（17/41）43.24（16/37）輕度 0.00（0/46）34.15（14/41）37.84（14/37）中度 0.00（0/46） 7.32（3/41） 5.41（2/37）

3 討論

在IVF-ET周期中OHSS總體發生率約20%，其輕、中、重度發生率分別為20%～33%、3%～6%、0.1%～3%[4]。OHSS的主要特點是細血管通透性增加，導致體液從血管內轉向第三腔隙[1]。患者血清中E2水平異常升高，卵巢局部與全身腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活，大量炎癥因子生成，血管內皮生長因子過度表達與血管通透性增加，而這可能引發一系列血流動力學改變：出現嚴重低蛋白血癥、低血容量、少尿和電解質平衡紊亂，還可能出現肝臟功能障礙，甚至血栓形成，危及生命[5]。增加OHSS發生的獨立風險因素包括：年輕、低體質量、PCOS、大劑量外源性促性腺激素、血清E2水平的絕對升高或迅速增加、既往OHSS發生史；而妊娠增加了OHSS發生可能性、持續時間和嚴重程度[1]。多中心的病例對照研究從定量的角度分析，只有PCOS可能被認為是一個充分的危險因素[5]。在促排卵過程中，PCOS患者常表現為多個卵泡同時發育，Tummon等[6]的Meta分析認為PCO與OHSS發生存在明顯相關性：PCO患者發生OHSS的優勢比（OR值）為6.8。相關研究表明，PCOS不孕患者OHSS總的發生率可達30%，中重度發生率約12%[7]。因此，應對PCOS患者需采取積極措施以預防OHSS。

OHSS的預防始終貫穿于整個IVF-ET周期，包括促排卵前個體化方案的制定、促排卵過程中控制成熟卵泡發育數和減少或避免hCG對卵巢的刺激、取卵前小卵泡提前抽吸及取卵時抽吸所有卵泡、移植前的全胚冷凍和移植后的相關藥物預防等。本研究主要探討的是促排卵過程中的預防措施，此階段常用的方法有：低劑量促性腺激素方案、coasting方案、單側卵巢提前取卵、GnRH-a扳機、應用GnRH拮抗劑、減少或提前hCG用量、取消周期等[8]。促排卵早期進行嚴密監測，根據B超所示卵泡反應情況及血清E2水平判斷有無OHSS傾向，一旦有發生OHSS傾向，改行IVM、提前注射hCG或hCG減量，是本中心最常用且患者接受度較高的干預措施。最終，我們期望找到一種或者更多種比較安全、經濟簡便、患者樂于接受、預防效果積極，并且臨床妊娠率滿意的干預方法。

常規IVF改行IVM終止了對卵巢的繼續刺激，是在自然周期IVM基礎上建立的一種改良措施，能夠完全預防OHSS的發生。相關研究表明在早卵泡期予外源性FSH后可增加IVM的獲卵數和成熟潛能[9]。因此認為改行周期IVM較自然周期IVM在卵子成熟率等方面更有優勢。而注射hCG可以提高卵子成熟率并改善IVM結局[10]，因此本研究中改行IVM組均使用了hCG注射。與常規IVF相比，IVM胚胎種植率較低，但通過增加移植胚胎數，可獲得相近的活產率，在減少患者費用及消除OHSS發生方面有著明顯的優勢[11]。盡管經過數十年研究，但IVM的成功率仍然不是很高，這可能與體外培養減少卵母細胞發育潛能、降低受精率及囊胚形成率有關，揭示了與體內成熟相比，體外成熟在短期內卵母細胞發育不足[12]。另外，其安全性仍然是一個備受關注的問題。

本研究中IVM組患者BMI、AFC及基礎T水平均顯著高于另外2組，考慮可能為其內分泌紊亂情況較另外2組更嚴重。對促排卵過程中有高風險OHSS的患者采用IVM進行預防，可有效避免OHSS發生。IVM組卵子成熟率、卵裂率、優質胚胎率、種植率較另外2組偏低，但通過增加移植胚胎個數，亦可獲得與IVF相近的臨床妊娠率。IVM組的早期流產率相對于行IVF的2組而言，有增高趨勢，但3組的胎兒活產率差異無統計學意義。因此可以認為IVM能獲得理想的臨床結局。

標準的hCG注射時間一般是在卵泡直徑至少1個達到18 mm以上，或3個達到16 mm以上，則當晚九點注射hCG 5 000～10 000 IU。hCG使體內產生LH峰誘發排卵，并起到支持黃體功能和促進胚胎著床的作用，但同時，hCG能刺激VEGF產生，使血管通透性增加，可能在OHSS發展中發揮關鍵作用。研究表明，5 000 IU的hCG相對10 000 IU對于OHSS高危患者是較好的選擇[13]，而運用hCG 3 000 IU和5 000 IU對IVF-ET的結局及對OHSS發病率無明顯影響[14]，進一步降低hCG注射劑量，發現對OHSS高風險患者運用hCG 2 500 IU，能預防中重度OHSS的發生[15]。而Abdalla等[16]研究顯示，將hCG劑量降低至2 000 IU，相對于采用5 000 IU或10 000 IU hCG的患者，獲卵率顯著降低而取卵失敗率顯著升高。

hCG提前注射，即限制性促排卵（limited ovarian stimulation，LOS），可以避免成批小卵泡同時進一步發育，控制了卵泡壁細胞進一步增殖，進而減少血管活性物質的釋放，減少獲卵數，有效控制注射hCG前的E2水平，因此可以避免嚴重OHSS發生[17]。小樣本的研究表明，對PCOS患者在GnRHa長方案超排卵中，當最大卵泡直徑達到12．0～14．5 mm時注射hCG 10 000 IU，36 h后取卵行常規IVF或ICSI及胚胎移植，有效防止OHSS發生的同時不降低妊娠率[17]。另外一項前瞻性自身對照研究報道，對既往發生嚴重OHSS的PCOS患者采用LOS，當最大卵泡直徑達12 mm時注射hCG 10 000 IU，能獲得具有發育能力的成熟卵子，且結果均無嚴重的OHSS發生[18]。

本研究hCG提前注射標準是1個卵泡≥16 mm或至少3個卵泡≥14 mm時，注射hCG 4 000～6 500 IU；hCG減量標準是當2～3個卵泡的直徑≥16 mm或至少有1個卵泡的直徑≥18 mm時，注射hCG 3 000～4 000 IU。2組hCG劑量均在研究報道所述的不影響獲卵和臨床結局的范圍內，通過比較這2種方法，卵子成熟率、受精率、卵裂率差異均無統計學意義（P＞0.05），但hCG減量組有較高的優質胚胎率，2組胚胎種植率、臨床妊娠率相近，且在預防OHSS方面無明顯差異。因此本研究認為適當提前注射hCG，卵泡雖然尚未達到既定標準，可能影響胚胎質量，但對最終的臨床妊娠率及胎兒活產率無明顯影響。

大樣本的研究[19]結果顯示E2水平與IVF結局并不相關，但E2水平升高是卵巢高反應性的表現，患者發生OHSS的風險隨E2水平升高而升高。本研究中hCG注射日提前組和減量組E2水平差異無統計學意義，可能這也是2組最終OHSS發生率無差別的原因。因此需要前瞻性的研究進一步探討hCG注射日不同E2水平對結局的影響，尤其是對OHSS的影響。另外，需要更進一步并擴大研究樣本，進一步探討減量hCG聯合hCG提前注射對獲卵數、成熟率等實驗室結果的影響。

綜上所述，對于在IVF-ET周期超促排卵過程中有OHSS傾向的PCOS患者，改行IVM或hCG提前或減量均能完全避免重度OHSS的發生。但更為重要的是，促排卵前對于卵巢反應性的正確評估，制定理想的個體化的刺激方案和刺激劑量才能達到理想的卵巢刺激，從源頭控制OHSS的發生將是今后促排卵研究的方向。

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（本文編輯：胡苗苗）

Effects of different intervention measures in preventing ovarian hyper-stimulation to polycystic ovarysyndrome patients during ovarian stimulation

LIN Jia1, ZHU Ruru2, ZHAO Junzhao1, WANG Peiyu1, XIAO Shiquan1, JIN Congcong1.1.Reproductive Medicine Center, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Gynaecology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective: To investigate the effects of different intervention measures in preventing ovarian hyper-stimulation syndrome (OHSS) to polycystic ovary syndrome (PCOS) patients during ovarian stimulation of in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET). Methods: A retrospective case-control study was conduced from Jan. 2011 to Dec. 2013. 124 cycles of PCOS patients with high risk of OHSS in the process of ovarian stimulation underwent IVF were divided into three groups: converted IVM group (n=43), when follicle diameter≤12 mm, stopped using gonadotropin (Gn), then injected human chorionic gonadotropin (hCG) 10 000 IU; hCG early injection group (n=41), went on stimulating, when there were more than one follicle diameter≥16 mm or more than three follicles diameter≥14 mm, injected hCG 4 000-6 500 IU; low-dose hCG group (n=37), went on stimulating, when there were more than one follicle diameter≥18 mm or 2-3 follicles diameter≥16 mm, injected hCG 3 000-4 000 IU. Laboratory results, clinical outcomes and the incidence of OHSS were compared among three groups. Results: In converted IVM group, the total dose of gonadotrophin was lower and stimulation length was shorter than those of other two groups. The rate of oocyte maturation, cleavage, high quality embryos in converted IVM group were significantly lower than other two groups (P＜0.05). In hCG early injection group, numbers of follicle≥14 mm on the hCG injection day were less and rate of good quality embryo was lower than in low-dose hCG group, and there were no difference with the rest indicators between the two groups.There was no OHSS occurrence in converted IVM group, mild to moderate OHSS incidence in other two groups was no significant difference. There was no difference among three groups of clinical pregnancy rate and live birth rate. Conclusion: For the PCOS patients with high risk of OHSS during ovarian stimulation in IVF-ET, converted IVM from IVF could completely avoid OHSS. Otherwise both protocols of hCG early induction and lowdose hCG could avoid the occurrence of severe OHSS, and there was no distinct difference in preventing OHSS.

polycystic ovarian syndrome; ovarian hyper-stimulation syndrome; in vitro maturation; low-dose human chorlonic gonadotrophin; limited ovarian stimulation

R711.6

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.07.012

2014-07-10

浙江省大學生科技創新活動計劃（新苗人才計劃）（2012R413047）。

林佳（1986-），女，浙江溫州人，住院醫師，碩士。

趙軍招，主任醫師，教授，碩士生導師，Email：z.joyce08@163.com。