中樞神經系統原發性ALK-1陽性間變性大細胞淋巴瘤的臨床分析及病理學特征暨文獻復習

劉 智何 駿任啟福邱雪松肖華亮*

（1 重慶市渝北區人民醫院，重慶 401120；2 第三軍醫大學附屬大坪醫院，重慶 400042）

中樞神經系統原發性ALK-1陽性間變性大細胞淋巴瘤的臨床分析及病理學特征暨文獻復習

劉 智1何 駿1任啟福1邱雪松1肖華亮2*

（1 重慶市渝北區人民醫院，重慶 401120；2 第三軍醫大學附屬大坪醫院，重慶 400042）

目的探討中樞神經系統原發性間變性大細胞淋巴瘤的臨床特點及其病理學特征分析。方法對1例中樞神經系統原發性間變性大細胞淋巴瘤的臨床表現、影像學、組織形態學、免疫組化及原位雜交等結果進行分析，并復習相關文獻。結果患者男性，34歲。CT和MRI示左頂葉不規則占位，有明顯增強效應，瘤周腦組織顯著水腫。組織學上，瘤組織主要由中等大小的透明細胞構成，部分細胞核呈馬蹄形或腎形，異型性明顯。瘤細胞彌漫排列，局部向血管壁聚集形成結節狀或袖套狀結構。未見明顯壞死及出血。免疫組化顯示瘤細胞為LCA、CD43、CD3、CD5、CD30、ALK-1、Gram-B、TiA-1彌漫（+），EMA灶性（+），瘤細胞不表達CD20、Pax-5、CD2、CD7、CD68、CKpan、GFAP和PLAP，Ki-67陽性率約40%，EBER原位雜交未見陽性信號。結論顱內原發性ALCL罕見，臨床上具有進展迅速、侵襲性強以及預后不良的特點，組織學上以標志性細胞以及明顯的血管侵襲性生長為特征，免疫組化有重要的鑒別診斷價值。

腦腫瘤；淋巴瘤；臨床病理；免疫組化

原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是起源于中樞神經系統的結外惡性淋巴瘤，近年來其發病率有所提高，其中約98%的病例是B細胞性淋巴瘤，而原發于中樞神經系統的T細胞淋巴瘤較少見。自1996年至今，我們共收治PCNSL 27例，包括T細胞淋巴瘤3例，其中1例被確診為間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL），現報道如下，并結合文獻探討其臨床特點及病理學特征。

1 材料與方法

1.1 材料：復查重慶市渝北區人民醫院和第三軍醫大學附屬附屬大坪醫院2003年～2013年所有被確診或疑似PCNSL的病例，收集、整理臨床及放射影像學資料并隨訪。存檔蠟塊經重新切片、染色，確診PCNSL 27例，包括T細胞性淋巴瘤3例，其中1例為罕見的ALCL。

1.2 方法：標本經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，HE染色。免疫組化采用SP法，一抗均為即用型抗體，包括GFAP、EMA、PLAP、CK（AE1/AE3）、LCA、CD2、CD3（PS1）、CD5、CD7、CD43、CD20（L26）、PAX-5、CD30、ALK-1、Gram-B、TiA-1和Ki-67（MIB1）。上述抗體均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。EBER（EB病毒編碼的小RNA）原位雜交試劑盒由北京友誼醫院病理科提供，按試劑盒說明書步驟進行操作。

2 結 果

2.1 臨床資料：患者男性，34歲，因反復發作性頭痛20余天，加重3 d入院。入院查體：神清合作，全身淺表淋巴結未捫及腫大，肝脾不大，胸腹腔CT均未提示占位性病變。神經系統檢查：頸項強直，雙眼底視乳頭水腫，邊界模糊；踝反射左側（++），右側（++），余（-）。CT掃描示：左側枕頂葉可見不規則片狀等密度影，境界不清，有輕度占位效應，周圍腦組織明顯水腫。注射對比劑后，病灶呈多個大小不等的結節狀強化，左側側腦室輕度受壓變形，并稍向前移位，中線輕度右移，小腦及腦干未見異常。MRI檢查示：左側頂葉區可見多發性結節狀長T1長T2信號，周圍腦組織明顯水腫，腦中線輕度右移，增強后可見明顯的結節狀強化（圖1、2），余腦組織內未見異常。術中見腫瘤位于皮層下約1.0 cm處，大小約3 cm×3 cm×2 cm，呈暗紅色，有邊界，質地偏硬，沿腫瘤邊界分離全切腫瘤。術后按CHOP方案進行了5個療程的化療，并輔以局部放療，術后10個月復查CT示左頂葉腫瘤復發，但其余部位并未出現明顯的腫塊和淺表淋巴結腫大，患者于術后13個月因顱內壓增高致腦疝形成而死亡。

圖1 CT增強掃描顯示左頂葉占位，呈結節狀強化；圖2 MRI T2像顯示長T2信號，周圍明顯水腫

圖3 中等大小瘤細胞彌漫排列；圖4 瘤細胞圍繞血管聚集，略呈袖套狀排列；圖5 瘤細胞胞質空透，呈模糊的結節狀排列；圖6 瘤細胞具有一定的異型性，核扭曲不規則；圖7 CD3陽性的瘤細胞環繞血管排列；圖8 CD30染色顯示瘤細胞彌漫著色；圖9 瘤細胞彌漫表達ALK-1；圖10 瘤細胞表達TiA-1。

2 病理檢查

2.1 巨檢：灰白色破碎組織一堆，大小約4 cm×4 cm×2 cm，切面灰白色，魚肉狀，質地中等。

2.2 鏡檢：腫瘤無明顯界限，局部可見到瘤組織呈舌狀浸潤周圍腦組織。瘤細胞彌漫分布，局部呈結節狀，瘤細胞圍繞血管聚集，略呈袖套狀分布，明顯浸潤血管壁。瘤細胞中等大小，胞質透明，核多數呈卵圓形或不規則形，少數呈馬蹄形或腎形，深染，核仁不明顯，細胞有一定異型性，可見核分裂像，約3個/10HPF。背景中可見到散在小淋巴細胞，血管較為豐富，多為薄壁中小血管，壞死不明顯（圖3～6）。

2.3 免疫表型：瘤細胞LCA、CD43、CD3、CD5、CD30、ALK-1彌漫陽性，EMA灶性陽性，細胞毒標記Gram-B和TiA-1陽性。瘤細胞不表達CD20、Pax-5、CD2、CD7、CD68、CKpan、GFAP和PLAP。Ki67陽性指數約40%（圖7-10）。原位雜交檢測EBER未見陽性信號。

2.4 病理診斷：（左側頂葉）原發性ALK（+）間變性大細胞淋巴瘤（普通型）。

3 討 論

原發性中樞神經系統T細胞淋巴瘤較為少見，文獻報道平均僅占PCNSL的5%左右，且有一定的地域差異：歐洲為2%～4%[1]，日本為8%[2]，印度為9.6%[3]，韓國為16.7%[4]。該組共23例PCNSL中，T細胞淋巴瘤為3例，比例為13.0%，與國內張福林等[5]報道的比例（4/33，15.4%）相近。間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）是T細胞淋巴瘤的特殊亞型之一，顱內原發性ALCL甚為罕見，迄今為止僅報道十余例，國內尚未見報道。

3.1 臨床及影像學表現：文獻報道的顱內原發性ALCL的臨床資料如表1所示。患者就診時的年齡4～63歲，平均30歲，其中20歲以前的小孩和年輕人共7例，占46.7%，這一比例遠遠高于PCNSL，后者以中老年人居多，0～20歲年齡段患者的比例不超過20%。男女比例為4∶3，與PCNSL相近（3∶2）。臨床上以CNS癥狀為首發臨床表現，往往起病較急，進展迅速，顯示為顱內壓增高及相應腦功能區受損的癥狀和定位體征。發病部位除1例發生于小腦外，其余14例均位于幕上，以頂、額和顳葉為多見，往往伴有局部軟腦膜的侵犯。有半數病例（7/15，46.7%）表現為多灶性病變。CT掃描下，表現為高或等密度邊界相對清楚的卵圓形或不規則形病灶，瘤周水腫程度不一，增強掃描顯示病變呈均勻或不均勻強化，很少表現為環狀增強，不伴瘤內鈣化和囊性變。MRI檢查顯示長T1長T2信號，T1加權像為低信號，T2加權像為高信號，增強后顯示不同程度的強化。總之，顱內原發性ALCL的臨床表現及影像學改變有一定的特點，但在術前往往并不能籍此確診，容易與膠質瘤、轉移癌等混淆，與其他類型的PCNSL更是難以區分。

3.2 病理學特征：顱內原發性ALCL的確診依賴于病理學檢查。組織學上，顱內原發性ALCL兼具淋巴結ALCL和顱內原發性淋巴瘤的特點，可歸納如下：①根據細胞大小和形態，淋巴結內ALCL分為普通型（70%）、淋巴組織細胞型（10%）、小細胞型（5%～10%）以及混合型（10%）。在已報道的有較完整病理形態學描述的15例顱內原發性ALCL中，有明確組織學分型的共12例，其中大多數（10/12，81.8%）以中至大的多形性細胞為主，屬于普通型，僅1例表現為淋巴組織細胞型（9.0%），另1例表現為混合型（9.0%）；②在瘤組織中或多或少可找到具有診斷提示意義的“hallmark cell”（標志性細胞），這些細胞具有馬蹄形或腎形核；③瘤細胞一般有兩種排列模式：彌漫或結節狀，后者往往以血管為中心，顯示明顯的血管壁侵襲或破壞性生長。在同一腫瘤的不同區域往往可同時見到這兩種排列方式，但也可以以某一種為主；④腫瘤背景及瘤周腦組織內常見到散在或小灶性分布的小淋巴細胞，瘤周水腫及膠質細胞增生常較明顯；⑤腫瘤性壞死常見，血管數量增多，但內皮細胞增生不明顯。除具備上述特征外，多數瘤細胞胞質空透是本例的獨特之處。見表2。

顱內原發性ALCL的免疫表型同結內ALCL一致，CD30彌漫或成片陽性，定位于胞膜或高爾基體區，也可為胞質陽性。大多數病例EMA陽性，表達方式同CD30，在本例僅少數瘤細胞陽性。ALK-1的陽性表達是ALCL的特征性免疫表型，見于60%～85%的病例。在本組顱內原發性ALCL中，ALK-1陽性率為63.64%（7/11），可定位于胞質或胞核，在本例主要定位于胞核。ALCL病例根據T細胞相關抗原的表達狀況分為T細胞和null-細胞譜系，前者瘤細胞至少表達一種T細胞抗原，而后者丟失全T細胞抗原。在已報道的15例經免疫組化證實的顱內原發性ALCL中，有2例為null-細胞表型，此外至少有3例出現部分T細胞抗原的丟失，主要是CD3和CD5的丟失，本例則為CD2和CD7丟失。我們認為：①T抗原的部分丟失是ALCL的常見現象，有一定的診斷意義；②在實際工作中，某些大細胞淋巴瘤可能均不表達CD3和CD20，此時應聯合應用多種全T細胞標記（CD2，CD3，CD5，CD7）以確診ALCL；③在確定ALCL的細胞譜系時，應聯合檢測CD2、CD3、CD5、CD7這幾種全T細胞標記，僅一種或兩種T抗原丟失并不足以確定null-細胞表型。此外，瘤細胞可表達細胞毒性分子Gram-B和TiA-1。另有1例報道顱內原發性ALCL瘤細胞可表達EBER[8]，但George DH[15]及我們報道的病例均未發現EBV膜潛伏蛋白（LMP-1）和EBER的表達。

表1 文獻報道的中樞神經系統原發性ALCL的臨床資料

表2 顱內原發性ALCL的病理組織學和免疫表型特征

3.3 鑒別診斷：顱內原發性ALCL主要需要與以下腫瘤相鑒別：①惡性膠質瘤:膠質母細胞瘤由于細胞彌漫排列、具有明顯的異型性、出現腫瘤性壞死等可能與顱內原發性ALCL混淆，但膠質母細胞瘤一般不出現血管袖套樣的排列方式，或多或少具有膠質纖維的背景，也不出現ALCL的標志性細胞，其常見的柵欄狀壞死以及微血管內皮細胞增生也不同于顱內原發性ALCL，免疫表型更是容易區分；②髓母細胞瘤或幕上PNET：原發于小腦的ALCL必須與髓母細胞瘤鑒別，幕上的ALCL同樣需要與PNET鑒別。髓母細胞瘤和PNET常見于兒童，瘤細胞排列成菊形團樣結構，表達Syn、NSE等神經內分泌標記可資鑒別；③生殖細胞腫瘤：本例瘤細胞胞質透明，尤其需要與生殖細胞腫瘤鑒別，顱內生殖細胞腫瘤好發于年輕人，大多數位于中線結構，瘤細胞，呈結節狀排列，不出現血管中心性或破壞性生長，瘤細胞胞質透明，PAS染色陽性，且表達PLAP；④轉移性癌或惡黑：轉移性癌或惡黑形態多樣，可能與ALCL混淆，尤其是中老年患者。但結合臨床病史以及免疫表型不難鑒別。⑤其他原發或繼發性淋巴瘤：主要需與顱內原發的彌漫大B細胞淋巴瘤鑒別，二者在臨床表現、影像學改變、腫瘤細胞排列方式以及瘤細胞大小形態等方面具有諸多共同點，尋找ALCL的標志性細胞可提供一定診斷線索，免疫表型是鑒別的關鍵所在。

3.4 治療及預后：顱內原發性ALCL的治療以手術完整切除為主，術后輔以放化療。整體上顱內原發性ALCL較之其他類型的PCNSL侵襲性更高，臨床進程快，預后較差[17]。已報道的16例（含本例）顱內原發性ALCL患者中，9例（56.2%）在術后數月內死亡，其中有6例（37.5%）死于術后3個月內。由于總體病例數較少，影響預后的因素目前尚難以明確，可能與患者年齡、病灶數目、腫瘤亞型、是否壞死以及ALK-1的表達狀況等因素有關。

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Primary Anaplastic Large Cell Lymphoma of the Central Nervous System: A Case Report and Review of literature

LIU Zhi1, HE Jun1, REN Qi-fu1, QIU Xue-song1, XIAO Hua-liang2*
(1 Yubei District People's Hospital of Chongqing City, Chongqing 401120, China; 2 Affiliated Daping Hospital, The Third Military Medical University, Chongqing 400042, China)

ObjectiveTo explore the clinicopathologic characteristics of primary anaplastic large cell lymphoma of the central nervous system.MethodsThe clinical manifestations, imageology, histopathological features, immunophenotype and the result of in situ hybridization for EBV-encoded RNA(EBER) were analyzed in one case of primary anaplastic large cell lymphoma occurring at the left parietal lobe, with review of the literatures.ResultsThe patient was a 34 year-old man. CT and MRI examination showed multiple irregular masses with obvious nodular enhancing signal in left parietal lobe surrounded by edematous brain tissue. Histologically, the tumor was mainly composed of medium-sized clear cells with obvious heteromorphism. A few of ‘hallmark’’tumor cells exhibited horseshoe-shaped or reniform nuclei. The neoplastic cells arranged diffusely, focally aggregated around the vascular wall forming a nodular or perivascular distribution pattern. No necrosis and haemorrhage was noticed. Immunohistochemically, the tumor cells were diffusely positive for LCA,CD43, CD3, CD5, CD30, ALK-1, Gram-B and TiA-1, and focally positive for EMA, but negative for CD20, Pax-5, CD2, CD7, CD68, CKpan, GFAP and PLAP. EBER in situ hybridization was also negative. The Ki-67 positive rate was 40%.ConclusionsPrimary ALCL of the CNS is a very rare tumor, which is characrized by rapid progression, high aggressiveness and poor prognosis clinically, as well as “hallmark” cells and vascular invasive growth pattern histologically. The immunohistochemical findings may be helpful for differentiation.

Brain tumor; Lymphoma; Clinical pathology; Immunohistochemistry

R739.41

B

1671-8194（2015）07-0020-04

*通訊作者