高速熔融攪拌法制備雙氯芬酸鉀緩釋微丸的處方工藝考察

劉春憬

(青島科技大學 藥學院，山東 青島 266042)

雙氯芬酸鉀(DP)為新一代強效非甾體抗炎藥，其半衰期較短(約為1 h)，口服吸收迅速，可很快達到較高的血藥濃度，呈現明顯的峰谷現象［1-2］。同時，與其它非甾體抗炎藥一樣，雙氯芬酸鉀對胃腸道也有刺激性。因此，制成緩釋制劑可提供穩定的血藥濃度，克服其口服劑量小、半衰期短而不易達到預期治療效果、胃腸道刺激大等缺點，方便病人用藥，提高治療效果。

高速熔融攪拌法制微丸出現在20 世紀90 年代末［3］，該法是在一個高速攪拌制粒鍋中，在操作溫度高于粘合劑熔點的條件下，將熔融的粘合劑與固體藥物粉末進行攪拌、粘合而成顆粒或微丸。用該方法制備的微丸表面光滑，圓整度高，粒度分布均勻。與其他方法相比，具有節能節時、工藝簡單、產率高、重復性好的優點［4-5］。

1 實驗部分

1.1 原料與儀器

雙氯芬酸鉀原料(批號:100880-200601，純度99.7%);固體石蠟、預膠化淀粉、檸檬酸均為化學純;硫酸鈣(含量≥99.0%)。

高速熔融攪拌制粒機，自制;FA1204B 電子天平;UV-1000 紫外分光光度計;ZRS-12G 型溶出儀。

1.2 雙氯芬酸鉀微丸的制備

將蠟質輔料于粉碎機中粉碎，過20 目篩，其他輔料過80 目篩，主藥過100 目篩，分別取其篩下細粉備用。按處方量稱取主藥及各輔料，混合均勻后，置于已經預熱的制粒機內，初始水浴溫度為55 ℃，控制升溫速率為1 ℃/4 min，直到溫度升高至60 ℃。加入物料的同時啟動攪槳，控制攪槳轉速初始時為300 r/min，待粘合劑開始熔融時，將轉速調整至800 r/min。物料邊加熱邊攪動，持續10 min左右，即可制得微丸。待微丸成型后，停止加熱，繼續攪動約2 min 后取出，冷卻至室溫，篩分，取16 ～40 目的微丸，裝囊，即為所得產品。

1.3 體外分析方法的建立［6-7］

1.3.1 測定波長的選擇 稱取干燥恒重的雙氯芬酸鉀適量，以pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液(人工腸液)溶解，稀釋到適宜的濃度，以同樣的濃度溶劑做空白，在λ=200 ～400 nm 的波段內掃描，得到最大吸收波長為274 nm。按處方比例取各輔料適量，同法在274 nm 波長處測定吸收度。結果表明輔料在該波長無吸收，故選擇檢測波長為274 nm。

1.3.2 標準曲線的建立 精密稱量干燥恒重的雙氯芬酸鉀100 mg，加入到250 mL 的容量瓶中，以pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液定容，作為儲備液，于冰箱中5 ℃儲存。分別移取1.0，1.2，1.5，1.7，2.0，2.5，3.0 mL儲備液至50 mL 容量瓶中，以pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液定容，得到濃度梯度為8.0，9.6，12.0，13.6，16.0，20.0，24.0 μg/mL 的溶液。在紫外分光光度計上λ=274 nm 處測定其吸收度，將濃度與對應的吸收度進行線性回歸，得到回歸方程為:C =33.42A+0.139 4，r =0.999 9(n =7)，說明雙氯芬酸鉀在8.0 ～24.0 μg/mL 范圍內，線性關系良好。1.3.3 穩定性實驗 取濃度為12.0 μg/mL 供試品溶液，37 ℃放置，分別于0，1，2，3，4，6，8，12，24 h取樣，測定峰面積，求得RSD 為0.88%，表明供試液在24 h 內基本穩定。

1.3. 4 回收率實驗 按處方量的80%，100%，120%分別稱取主藥及輔料，配制供試溶液各3 份(適當超聲使溶解)，求得平均回收率分別為99.7%，100. 21%，99. 2%，RSD 分 別 為2. 6%，1.4%，3.1%，表明本方法回收率良好。

1.4 釋放度的測定

參照《中國藥典》(2010 年版，二部)附錄XC 第一法裝置(轉籃法)，按照附錄XD 第一法進行體外釋放實驗，稱取微丸400 mg 裝囊，置于轉籃中，量取藥物釋放介質(pH =6.8 的磷酸鹽緩沖液)900 mL于溶出杯中，保持溫度在(37 ± 0. 5)℃，轉速100 r/min，轉籃開啟時開始計時，定時取樣5 mL，并補充等量的釋放介質，樣液用0.8 μm 的微孔濾膜過濾，精密移取2 mL 的續濾液加6 mL 的釋放介質稀釋，以釋放介質作對照，于λ=274 nm 處測定吸收度，按1.3.2 節所得標準曲線計算累積釋放度。

2 結果與討論

2.1 影響藥物釋放的工藝考察

2.1.1 粒徑對藥物釋放的影響 按照處方制備微丸，分別取16 ～20 目，20 ～40 目微丸，裝囊，測定藥物釋放度，藥物釋放曲線見圖1。

圖1 粒徑對藥物釋放的影響Fig.1 Effect of pellet size on drug release

由圖1 可知，微丸大小在16 ～40 目，粒徑對藥物釋放無顯著影響，故選擇粒徑在16 ～40 目之間的微丸。

2.1.2 溫度對藥物釋放的影響 分別在50，55，60 ℃下制備微丸，測定藥物釋放度，藥物釋放曲線見圖2。

圖2 不同溫度對累積釋放度的影響Fig.2 Effect of different temperature on release degree

由圖2 可知，溫度越高，藥物釋放越慢。但溫度較高時微丸易出現團塊，溫度過低，黏合劑不能完全熔融，造成輔料不能充分黏結，故選擇在制備過程中采用先預熱至熔點下限［8］，再按一定速率升溫至熔點上限，然后降溫的溫度控制方法。

2.1.3 攪拌槳轉速對藥物釋放度的影響 分別在500，800，1 200 r/min 3 個不同的轉速下制備微丸，測定藥物釋放度，藥物釋放曲線見圖3。

由圖3 可知，轉速越高，微丸成粒越快;轉速越低，微丸的粒徑越小，內部結構疏松，藥物的釋放快。故最終選擇的攪拌槳轉速為800 r/min。

圖3 攪槳轉速對藥物釋放的影響Fig.3 Effect of the agitator’rotating speed on drug release

2.2 處方的確定

經前期預實驗，確定以固體石蠟為粘合劑，以預膠化淀粉和檸檬酸為釋放調節劑，采用3 因素3 水平正交實驗考察粘合劑及調節劑的用量對藥物釋放度及釋放速率的影響，見表1。其中保持藥物含量和片重不變，依照釋放度測定方法測定緩釋微丸在2，4，6，8，10，12 h 的釋放度。

表1 正交實驗因素與水平Table 1 Factors and levels for orthogonal test

為了更加準確的反映各因素水平對藥物釋放的影響，采用綜合平衡法對正交設計的實驗結果進行分析，以選出各因素最優水平的組合。即以國外同類產品的釋放度作為參考標準，確定6 個評價指標，分別為2，4，6，8，10，12 h 的累積釋放度分別是10%，30%，50%，70%，90%，100%，各指標的權重系數均為1，得到計算公式為:L =︱T2－10%︱+︱T4－30%︱+︱T6－50%︱+︱T8－70%︱+︱T10－90%︱+︱T12－100%︱。對各處方6 個點的累積釋放度進行計算，L 值越小，說明因素的水平數越佳，結果見表2，方差分析見表3。

由表2 可知，各因素對藥物釋放影響的大小順序為:A ＞B ＞C，又根據方差分析，其中因素A、B 有顯著性影響，因素C 沒有顯著性影響，故得到各因素的最佳組合是:A3B1C2，即每粒膠囊含有主藥60 mg，固體石蠟100 mg，預膠化淀粉16 mg，檸檬酸8 mg 及硫酸鈣適量。

表2 正交實驗測定結果(粒/mg)Table 2 Results of orthogonal experiment

表3 方差分析結果Table 3 Variance analysis result

注:F0.05(2，2)=19。

2.3 微丸緩釋機制的研究

將雙氯芬酸鉀微丸的體外釋放曲線按照以下幾種數學模型進行擬合［9］，結果表明，Higuchi 模型要優于一級和零級模型，擬合結果見表4。

表4 雙氯芬酸鉀緩釋微丸各模型擬合結果Table 4 Model-fitting parameters for the release of captopril from pellets

3 結論

采用高速熔融攪拌法制備了雙氯芬酸鉀緩釋微丸，并對影響藥物釋放的工藝因素進行考察，并對處方進行篩選，最終得到最佳的處方及工藝條件。

實驗中發現，固體石蠟為一有效控制雙氯芬酸鉀釋放的骨架材料，隨著固體石蠟量的增加，藥物的釋放明顯減慢，但其用量增至一較大值后，若再繼續增加，則對藥物釋放的阻滯作用不再有明顯加強。預膠化淀粉對藥物釋放前期的釋放速率有明顯作用，但后期的藥物釋放速率并不隨著預膠化淀粉的加入有明顯改變，這是因為在藥物釋放初期預膠化淀粉溶解，緩釋骨架溶蝕較快，藥物釋放也較快，當預膠化淀粉全部溶解后，緩釋骨架溶蝕緩慢，致使后期的藥物釋放速率較慢。雙氯芬酸鉀為一強堿弱酸性藥物，其溶解度隨著pH 值的變化有較大的改變，在pH 較低時，它可形成雙氯芬酸，溶解度很低，在pH 較高時，溶解度較高，處方中加入檸檬酸，可使微丸內部形成酸性環境，雙氯芬酸鉀的溶解度降低，藥物釋放慢，隨著藥物釋放時間的延長，檸檬酸全部溶出，藥物處在堿性環境中，溶解度升高，釋放加快。

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