恩必普軟膠囊治療對(duì)急性腦梗死患者氧化應(yīng)激水平 炎性介質(zhì)的影響及療效觀察

柯國秀 王國軍 王建生 金梅芳 張 軍

江蘇常熟市第一人民醫(yī)院26病區(qū)神經(jīng)內(nèi)科 常熟 215500

·用藥與體驗(yàn)·

恩必普軟膠囊治療對(duì)急性腦梗死患者氧化應(yīng)激水平 炎性介質(zhì)的影響及療效觀察

柯國秀 王國軍 王建生 金梅芳 張 軍

江蘇常熟市第一人民醫(yī)院26病區(qū)神經(jīng)內(nèi)科 常熟 215500

目的 評(píng)價(jià)恩必普（NBP）對(duì)急性腦梗死（ACI）患者氧化應(yīng)激水平、炎性介質(zhì)及其臨床療效的影響。方法 共82 例ACI患者治療14d，隨機(jī)分為NBP組及對(duì)照組，對(duì)照組予常規(guī)治療，NBP組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用恩必普軟膠囊，分別于治療前后檢測丙二醛（MDA）、過氧化氫酶（CAT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平及美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）。結(jié)果 與對(duì)照組相比，NBP組的MDA、hs-CRP、TNF-α水平均顯著降低，而CAT活性顯著升高，NIHSS評(píng)分明顯改善（P＜0.01）。結(jié)論 恩必普軟膠囊可通過降低氧化應(yīng)激、抗炎等機(jī)制治療急性腦梗死。

恩必普（NBP）軟膠囊；急性腦梗死；氧化應(yīng)激；炎性因子

腦卒中發(fā)病率、病死率和病殘率較高，是繼惡性腫瘤后笫2位死因，其中缺血性卒中占卒中總體發(fā)病率的70％～75％。丁苯酞軟膠囊（恩必普，NBP）為我國自主研制的一類新型抗炎抗氧化藥物，該藥用于治療急性缺血性卒中的臨床療效越來越受到重視。本文旨在觀察丁苯酞軟膠囊的抗氧化及抗炎作用，以探討該藥聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性缺血性卒中的可能作用機(jī)制，進(jìn)一步明確該藥療效。

1 資料與方法

1.1 病例選擇（1）診斷均符合第4屆全國腦血管病會(huì)議制定的急性缺血性卒中標(biāo)準(zhǔn)［1］，并經(jīng)頭部CT或MRI證實(shí)。（2）發(fā)病至入院時(shí)間＜72h。（3）排除以下情況者：入院前4周內(nèi)服用過維生素E等抗氧化藥物者；合并嚴(yán)重風(fēng)濕性心臟病、周圍血管性疾病或栓塞性疾病者；嚴(yán)重肝腎功能及其他器官功能障礙、孕婦、哺乳期婦女；合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病或內(nèi)分泌疾病者；高熱、急或慢性感染性疾病、貧血、嚴(yán)重營養(yǎng)不良；近3個(gè)月有外傷手術(shù)史；女性患者服用避孕藥及激素類藥物；急性缺血性卒中經(jīng)靜脈溶栓或急診血管內(nèi)治療者。

1.2 一般資料 選擇2013-01—2013-12在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的82例急性缺血性卒中患者，男53例，女29例；年齡42～80歲，平均（66.83±4.75）歲；發(fā)病至入院時(shí)間4～72 h，平均（30.55±7.47）h。分為丁苯酞軟膠囊治療組和對(duì)照組，丁苯酞軟膠囊治療組（NBP組）41例，男26例，女15例；年齡42～78歲，平均（67.57±5.36）歲；發(fā)病至入院時(shí)間4～70h，平均（33.38±9.47）h；NIHSS評(píng)分8～21分，平均（12.34±2.14）分。對(duì)照組41例，男27例，女14例；年齡47～80歲，平均（66.77±7.58）歲；發(fā)病至入院時(shí)間5～72h，平均（30.55±7.27）h；NIHSS評(píng)分9～19分，平均（12.63±1.19）分。對(duì)2組患者臨床資料及MDA、CAT、hs-CRP、TNF-a、NIHSS進(jìn)行均衡性檢驗(yàn)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1），具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 丁苯酞軟膠囊（0.1g×24粒/盒）由河北省石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司提供。疏血通（2mL）為黑龍江省牡丹江友藥博藥業(yè)有限責(zé)任公司產(chǎn)品。拜阿司匹林（0.1g×30粒/盒）由拜耳醫(yī)藥保健有限公司提供。2組患者入院后均接受拜阿司匹林0.1g口服，1次/d；疏血通6 mL靜滴，1次/d，等常規(guī)抗血小板和改善腦循環(huán)藥物治療。NBP組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊0.2g口服，3次/d。2組均連續(xù)治療14d。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測 所有患者均于入組時(shí)和治療后第14天采集清晨空腹肘靜脈血共10mL，分離血清后于-80℃冰箱保存。分別采用硫代巴比妥酸法（TBA）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和免疫散射比濁法測定血清丙二醛（MDA）、過氧化氫酶（CAT）活性、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所及深圳晶美生物工程有限公司，檢測儀器為美國Dade Behring公司生產(chǎn)的BN-100特定蛋白檢測儀。

2.3 療效觀察（1）神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià)：分別于治療前及治療后第14天進(jìn)行美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）評(píng)價(jià)神經(jīng)功能治療缺損程度，NIHSS評(píng)分≤13分為輕至中度缺損、＞13分為重度缺損。（2）藥物不良反應(yīng)：治療期間出現(xiàn)惡心、腹部不適、皮疹及精神癥狀等不良反應(yīng)且實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血清肝酶譜水平升高者停藥。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s表示，治療前后各項(xiàng)數(shù)據(jù)的比較行方差分析；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（％）或率（％）表示，2組性別及腦血管病危險(xiǎn)因素的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組臨床資料、MDA、CAT、hs-CRP、TNF-a 及NIHSS評(píng)分比較

3 結(jié)果

與對(duì)照組相比，治療后NBP組患者血清丙二醛、腫瘤壞死因子-α和超敏C反應(yīng)蛋白水平均顯著下降，而過氧化氫酶活性顯著增強(qiáng)（P＜0.05），見表2，治療過程中無1例發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

表2 治療后2組MDA、CAT、TNF-α、hs-CRP 及NIHSS評(píng)分比較（±s）

表2 治療后2組MDA、CAT、TNF-α、hs-CRP 及NIHSS評(píng)分比較（±s）

組別 n MDA（nmol/mL）CAT（U/mL）hs-CRP（mg/L）TNF-α（ng/mL）NIHSS評(píng)分（分）恩必普組41 4.52±1.97 73.51±6.92 10.57±0.33 0.82±0.06 7.16±0.56對(duì)照組 41 3.17±0.19 84.37±4.72 6.40±1.27 0.61±0.23 6.06±0.53 P值0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

4 討論

急性缺血后由于腦組織缺血、缺氧使腦內(nèi)氧自由基、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物等有毒代謝產(chǎn)物增多，引起一系列炎性因子表達(dá)使炎性細(xì)胞浸潤，進(jìn)而加重神經(jīng)元損傷；炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激在急性缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展過程中相輔相成。超敏C-反應(yīng)蛋白是急性缺血性卒中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)，它可與脂蛋白相結(jié)合，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，釋放氧自由基，造成血管內(nèi)膜損傷［2］；而腫瘤壞死因子-α亦參與其中，進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)［3］。丙二醛為氧自由基與生物膜不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的代謝產(chǎn)物，其變化可間接反映組織中氧化自由基含量的變化，因此通過測定丙二醛水平可評(píng)價(jià)腦組織氧自由基水平和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的強(qiáng)弱。體內(nèi)自由基的清除主要依賴抗氧化系統(tǒng)，其中過氧化氫酶（CAT）是抗氧化系統(tǒng)的主要酶，可將H2O2分解為H2O和O2，清除體內(nèi)的過氧化氫，從而使細(xì)胞免于遭受H2O2的毒害，當(dāng)自由基增多時(shí)過氧化氫酶活性下降［4］。

丁苯酞與芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，為人工合成的消旋體。經(jīng)研究表明，丁苯酞可阻斷缺血性卒中所致腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)［5］，本研究中NBP組患者治療14d后血清腫瘤壞死因子-α、超敏C反應(yīng)蛋白和丙二醛水平顯著下降，過氧化氫酶水平顯著升高。提示治療后機(jī)體氧化應(yīng)激水平下降，而抗氧化能力增強(qiáng)，進(jìn)一步證實(shí)丁苯酞可通過抑制氧自由基及炎癥反應(yīng)過程，提高抗氧化酶活性，具有抗炎抗氧化作用。而丁苯酞的抗炎抗氧化作用還可能通過降低花生四烯酸水平，提高腦血管內(nèi)皮細(xì)胞水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，具有較強(qiáng)的抗腦缺血、減輕腦水腫、改善缺血后腦能量代謝和缺血區(qū)微循環(huán)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抗腦血栓形成和抗血小板聚集作用［6］。

總之，恩必普軟膠囊可通過降低氧化應(yīng)激、抗炎等機(jī)制治療急性腦梗死，且用藥安全，但由于本組病例較少，對(duì)中長期預(yù)后影響及藥物安全性研究有一定局限性，仍需深入研究。

［1］中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29：379-380.

［2］Ramamoorthy RD，Nallasamy V，Reddy R，et al.A review of C-reactive protein：A diagnostic indicator in periodontal medicine ［J］.J Pharm Bioallied Sci，2012，4（Suppl 2）：S422-S426.

［3］Elkind MS.Inflammatory mechanisms of stroke［J］.Stroke，2010，41（10Suppl）：S3-S8.

［4］Qiao H，Dong L，Zhang X，et al.Protective effect of luteolin in experimental ischemic stroke：upregulated SOD1，CAT，Bcl-2 and claudin-5，down-regulated MDA and Bax expression［J］.Neurochem Res，2012，37（9）：2 014-2 024.

［5］謝瑛，靳守華，周國平，等.dl-3-正丁基苯酞軟膠囊治療輕中度急性缺血性腦卒中的開放臨床研究［J］.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2006，6（3）：178-181.

［6］徐皓亮，馮亦璞.丁基苯酞對(duì)局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1999，34（3）：172-175.

（收稿2014-07-05）

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1673-5110（2015）10-0100-02