EGFR基因突變非小細胞肺癌腦轉移對預后的影響

李 曉 張茜茜 郭曉斌 張愛蘭 時 軍 陳卓昌（通訊作者）鄭州大學人民醫院呼吸內科 鄭州 450003

EGFR基因突變非小細胞肺癌腦轉移對預后的影響

李 曉 張茜茜 郭曉斌 張愛蘭 時 軍 陳卓昌（通訊作者）
鄭州大學人民醫院呼吸內科 鄭州 450003

非小細胞肺癌；腦轉移；靶向藥物

非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80％～85％，診斷時約40％已出現轉移［1］。肺癌轉移是導致肺癌預后差的一個原因，腦轉移的預后更差，肺癌腦轉移患者的中位生存期為73d［2］，全腦顱腦照射后的中位生存期延長至4～6個月［3-4］。存在EGFR突變的非小細胞肺癌腦轉移患者接受靶向藥物治療（EGFR-TKI）及顱腦照射的預后優于野生型非小細胞肺癌腦轉移患者（12.9個月vs.3個月）［5］。雖EGFR突變的非小細胞肺癌腦轉移患者的預后較好，但EGFR突變的肺癌患者較易發生腦轉移。EGFR突變患者約占非小細胞肺癌患者的10％，卻占腦轉移患者的44％～63％［6］。隨著EGFR-TKI藥物等治療的應用，EGFR突變的非小細胞肺癌腦轉移患者的預后與顱外轉移的患者是否存在差異，我們對此進行研究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 河南省人民醫院2012-01—2014-12收治的61例EGFR基因突變的非小細胞肺癌患者。納入標準：組織病理學或胸水細胞學證實為非小細胞肺癌。其中42例19外顯子缺失，15例21外顯子L858R點突變，4例18外顯子點突變。33例出現顱外轉移，其中發生胸膜轉移24例，骨轉移8例，肝轉移1例。入組患者定期行CT或18FDG PETCT檢查，有腦轉移臨床表現的患者給予神經影像學檢查。分析入組患者的一般資料、治療方法及預后。見表1。

表1 本組患者一般資料

1.2 治療方法 采用化療的患者方案為多西他賽、吉西他濱或者培美曲塞加鉑類制劑。接受EGFR-TKI治療的患者每天口服吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg。發現顱腦轉移的患者在化療或EGFR-TKI治療后進行全腦放射治療。每2～3個月進行1次評價，采用RECIDT標準。觀察患者的總生存期（OS）與無進展生存期（PFS），總生存期是指從靶向治療開始到死亡。無進展生存期是靶向治療開始到進展或任何原因導致的治療終結。

1.3 統計學分析 采用SPSS 16.0軟件進行數據分析，采用Kaplan-Meier法計算生存率。生存分析比較用Log-Rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

所有患者均口服EGFR-TKI藥物，其中40例作為二線治療，21例為一線治療。腦轉移患者一線采取靶向治療4例（36.36％），二線治療為靶向藥物7例（63.64％）。顱外轉移患者一線采取靶向治療15例（30％），二線治療為靶向藥物35例（70％）。EGFR突變的非小細胞肺癌腦轉移患者一線治療后總緩解率55％，無腦轉移的EGFR突變肺癌患者總緩解率74％（完全緩解及部分緩解）。無腦轉移患者中位無進展生存期11個月，腦轉移患者為8個月（P=0.074），見圖1。但存在腦轉移的EGFR突變的非小細胞肺癌患者總生存期16個月，無腦轉移患者為10個月，兩者差異有統計學統計學意義（P=0.042），見圖2。

圖1 EGFR突變肺癌患者中位無進展生存率

圖2 EGFR突變肺癌患者總生存率

3 討論

EGFR突變肺癌腦轉移患者的預后比野生型肺癌腦轉移患者好。EGFR突變肺癌患者的中位生存期為3a，野生型肺癌的中位生存期為1.6a。接受全顱腦照射治療的肺癌腦轉移患者中位生存期4.5個月，EGFR突變肺癌患者的腦轉移對全顱腦照射的緩解率比野生基因型高［7］。其原因是多方面的，其中治療方法的不同占很大比例。因化療藥物很難通過血腦屏障，化療藥物在肺癌腦轉移患者的治療中作用有限，但也可以延長腦轉移患者的中位生存期［8］。而靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼的分子量分別為446.9、429.9、427.9，均為小分子量物質，在各種組織中有較好的滲透作用，能透過血腦屏障，在腦組織和腦脊液中濃度相對較高，這可能是該類藥物藥代動力學上的優勢［9］。文獻報道，EGFR-TKI治療NSCLC的腦轉移有效，且出現耐藥后，增加EGFR-TKI的劑量或更換TKI的類型仍然有效［10-11］，同時EGFR-TKI能增加顱腦照射的敏感性，在腦轉移患者的治療中延長OS及PFS［12］。而在一個關于EGFR突變對腦轉移影響的大型回顧性研究中發現，EGFR突變的肺癌患者相對野生型較易出現轉移現象，且顱外轉移比顱內轉移常見。EGFR突變的肺癌患者一旦發生腦轉移是不是意味著預后更差，本研究發現EGFR突變的非小細胞肺癌出現腦轉移的生存期比僅存在顱外轉移的患者短（P=0.042）。而相對野生型患者，EGFR突變的肺癌患者在口服靶向藥物后多死于綜合因素，而不是腦轉移［12］。由此可見，EGFR突變的患者腦轉移的特性可能與野生型不同。

綜上，在EGFR突變的非小細胞肺癌患者中，腦轉移患者比僅存在顱外轉移的患者生存期短。由于本研究例數較少，對生存期的評價可能產生一定偏差。另外，有研究表明不同EGFR突變和EGFR突變基因型患者獲得性耐藥的臨床特征可能存在差異［13］，因此，需要更大樣本的臨床分組試驗進一步研究。

［1］Mountain CF.Revisions in the international system for staging lung cancer［J］.Chest，1997，111（6）：1 710-1 717.

［2］Sorensen JB，Hansen HH，Hansen M，et al.Brain metastases in adenocarcinoma of the lung：frequency，risk groups，and prognosis［J］.J Clin Oncol，1988，6（9）：1 474-1 480.

［3］Chidel MA，Suh JH，Greskovich JF，et al.Treatment outcome for patients with primary nonsmall-cell lung cancer and synchronous brain metastasis［J］.Radiat Oncol Investig，1999，7（5）：313-319.

［4］Kaal EC，Niel CG，Vecht CJ.Therapeutic management of brain metastasis［J］.Lancet Neurol，2005，4（5）：289-298.

［5］Porta R，Sanchez-Torres JM，Paz-Ares L，et al.Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib：the importance of EGFR mutation［J］.Eur Respir J，2011，37（3）：624-631.

［6］Bhatt VR，Kedia S，Kessinger A，et al.Brain metastasis in patients with non-small-cell lung cancer and epidermal growth factor receptor mutations［J］.J Clin Oncol，2013，31（25）：3 162-3 164.

［7］Gow CH，Chien CR，Chang YL，et al.Radiotherapy in lung adenocarcinoma with brain metastases：effects of activating epidermal growth factor receptor mutations on clinical response［J］.Clin Cancer Res，2008，14（1）：162-168.

［8］Kim DY，Lee KW，Yun T，et al.Efficacy of platinum-based chemotherapy after cranial radiation in patients with brain metastasis from non-small cell lung cancer［J］.Oncol Rep，2005，14（1）：207-211.

［9］Clarke JL，Pao W，Wu N，et al.High dose weekly erlotinib achieves therapeutic concentrations in CSF and is effective in leptomeningeal metastases from epidermal growth factor receptor mutant lung cancer［J］.J Neurooncol，2010，99（2）：283-286.

［10］Jackman DM，Holmes AJ，Lindeman N，et al.Response and resistance in a non-small-cell lung cancer patient with an epidermal growth factor receptor mutation and leptomeningeal metastases treated with high-dose gefitinib［J］.J Clin Oncol，2006，24（27）：4 517-4 520.

［11］Katayama T，Shimizu J，Suda K，et al.Efficacy of erlotinib for brain and leptomeningeal metastases in patients with lung adenocarcinoma who showed initial good response to gefitinib［J］.J Thorac Oncol，2009，4（11）：1 415-1 419.

［12］Eichler AF，Kahle KT，Wang DL，et al.EGFR mutation status and survival after diagnosis of brain metastasis in nonsmall cell lung cancer［J］.Neuro Oncol，2010，12（11）：1 193-1 199.

［13］Kim HR，Lee JC，Kim YC，et al.Clinical characteristics of non-small cell lung cancer patients who experienced acquired resistance during gefitinib treatment［J］.Lung Cancer，2014，83（2）：252-258.

（收稿2014-08-02）

R734.2

A

1673-5110（2015）11-0050-02