重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析

張 婧 趙文博 俞志鵬首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100053

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析

張 婧 趙文博 俞志鵬
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100053

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療卒中后抑郁的療效和安全性。方法 通過計(jì)算機(jī)檢索、手工檢索方法，全面收集重rTMS治療卒中后抑郁的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），按Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入9個(gè)試驗(yàn)（664例患者），包括3個(gè)假刺激對(duì)照試驗(yàn)和6個(gè)空白對(duì)照試驗(yàn)。9個(gè)試驗(yàn)均采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評(píng)價(jià)治療期末抑郁的改善，Meta分析結(jié)果顯示，高頻和低頻rTMS對(duì)抑郁改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（低頻：MD=-5.49，95％CI-10.37～-1.50，P=0.009；高頻：MD=-7.66，95％CI-12.09～-3.24，P=0.0007）；3個(gè)評(píng)價(jià)治療期末神經(jīng)功能缺損試驗(yàn)（172例）的Meta分析結(jié)果顯示，rTMS組明顯優(yōu)于對(duì)照組（SMD=-0.59，95％CI-0.94～-0.25，P=0.0007）；5個(gè)評(píng)價(jià)治療前后生活質(zhì)量改善的Meta分析結(jié)果顯示，rTMS組治療期末的生活質(zhì)量改善優(yōu)于對(duì)照組（SMD=1.30，95％CI 0.93～1.68，P＜0.000 01）；5個(gè)試驗(yàn)報(bào)道了治療過程中的不良反應(yīng)，主要是一過性頭痛和惡心，Meta分析結(jié)果顯示，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.93，95％CI0.87～9.93，P=0.08）；僅1個(gè)試驗(yàn)（120例）進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，結(jié)果顯示，rTMS組治療期末抑郁的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能有效改善治療前后的抑郁狀態(tài)和生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)小，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，但其治療抑郁的長(zhǎng)期效果有待進(jìn)一步研究。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；卒中；抑郁；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

腦卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是腦卒中常見并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)25％～70％［1-3］，因其存在潛在的交流障礙和自殺風(fēng)險(xiǎn)，一定程度上影響了卒中康復(fù)，提高了卒中的死亡/殘疾率［4］；抑郁患者需要特殊的照料，加重了社會(huì)負(fù)擔(dān)［5］。卒中后抑郁的治療主要包括藥物治療和心理治療，但抗抑郁藥物的不良反應(yīng)大，且部分藥物存在卒中用藥的合并禁忌，同時(shí)卒中患者的神經(jīng)功能缺損限制了心理治療的互動(dòng)過程，一定程度上限制了上述治療方案的應(yīng)用［6］。

近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）作為一種新型安全無創(chuàng)的物理治療方法，越來越多地應(yīng)用于神經(jīng)疾病領(lǐng)域，由于其在卒中后康復(fù)、帕金森病、偏頭痛、多發(fā)性硬化、抑郁等多種神經(jīng)精神疾病治療中顯示出的效果，被稱為21世紀(jì)神經(jīng)精神科領(lǐng)域一項(xiàng)重要的研究和治療工具［7-9］。經(jīng)顱磁刺激的作用原理是將與刺激儀連接的絕緣線圈固定在頭皮上，在刺激儀瞬間放電時(shí)，線圈周圍產(chǎn)生強(qiáng)度局部磁場(chǎng)，該磁場(chǎng)透過頭皮和顱骨，進(jìn)入一定深度，改善皮層的興奮性，低頻rTMS（＜5Hz）有抑制局部神經(jīng)元活動(dòng)的作用，使局部皮質(zhì)興奮性降低；高頻rTMS（5～20Hz）有易化局部神經(jīng)元的作用，可使局部皮質(zhì)興奮性增加［10］。目前，加拿大、新西蘭等國(guó)家已經(jīng)把rTMS作為難治性抑郁的標(biāo)準(zhǔn)療法之一，而2014循證醫(yī)學(xué)指南對(duì)于其在抑郁癥的應(yīng)用上給予A級(jí)推薦［7］，但在缺血性卒中后抑郁的治療中，尚無相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

目前較多的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁的臨床試驗(yàn)證明其安全性，但有效性卻存在爭(zhēng)議。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)于rTMS治療卒中后抑郁的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其療效和安全性提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包括已發(fā)表和未發(fā)表文獻(xiàn)）。

1.1.2 患者類型：符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，或符合WHO卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］，并經(jīng)顱腦CT和（或）MRI證實(shí)，所有患者還必須符合CCMD-2-R或CCMD-3中抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施：①rTMS與假刺激組（2組其他治療一致）；②rTMS+其他治療與單用其他治療對(duì)照。其他治療定義為除rTMS外的任何其他藥物和非藥物治療，試驗(yàn)組和對(duì)照組所用的其他治療應(yīng)該一致。試驗(yàn)組可為任何頻率的rTMS，如高頻或低頻。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：采用下列一項(xiàng)或多項(xiàng)療效判定指標(biāo)的試驗(yàn)均被納入。主要結(jié)局指標(biāo)：隨訪期末（至少隨訪3個(gè)月）的各種抑郁量表的變化或改善。次要結(jié)局指標(biāo)：①治療結(jié)束或隨訪期末神經(jīng)功能缺損變化或改善情況（如國(guó)內(nèi)外各種神經(jīng)功能缺損量表評(píng)分的改善）。②不良事件：頭痛、眩暈、燒灼感、一過性失眠等，治療過程中的癲癇被定義為嚴(yán)重不良事件。③治療開始2周內(nèi)以及隨訪期末各種原因的死亡。④生存質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed（1966—2014-12）、EMbase（所有年限—2014-12）、Ovid Cochrane對(duì)照試驗(yàn)中心數(shù)據(jù)庫(kù)（CENTRAL，2014年第4季度）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM，1978—2014-12）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI，1980—2014-12）、CNKI世紀(jì)期刊（1979—2014-12）、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP，1989—2014-12），手工檢索相關(guān)資料及各論文參考文獻(xiàn)目錄。

1.3 數(shù)據(jù)收集 使用文獻(xiàn)管理軟件合并檢索結(jié)果并剔除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，再閱讀全文進(jìn)一步篩檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)（包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局資料的完整性等）。數(shù)據(jù)收集和分析由兩位研究者獨(dú)立完成并互相核對(duì)，如有分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

2 結(jié)果

2.1 納入試驗(yàn)特征 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)151篇，排除142篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，最終納入9個(gè)試驗(yàn)［13-21］，共664例患者，該9個(gè)試驗(yàn)均在我國(guó)進(jìn)行，并對(duì)2組的基線情況（包括年齡、性別或病情嚴(yán)重程度）進(jìn)行比較（表1）。

9個(gè)試驗(yàn)包含3個(gè)［14-15，20］假刺激對(duì)照試驗(yàn)和6個(gè)［13，16-20］空白對(duì)照試驗(yàn)，rTMS治療方案為療程7～42d，2個(gè)試驗(yàn)［13，19］為雙側(cè)額葉刺激，其余為單側(cè)額葉背外側(cè)刺激，連續(xù)刺激20或30次為1個(gè)序列，每天給予1個(gè)序列到20個(gè)序列不等。3個(gè)試驗(yàn)［16，18，21］2組均聯(lián)用抗抑郁藥物，余僅給予腦血管病常規(guī)治療。

9個(gè)試驗(yàn)均采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）進(jìn)行治療抑郁改善的評(píng)估，5個(gè)試驗(yàn)［13-14，16，20-21］對(duì)治療不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)道，僅1個(gè)試驗(yàn)［17］進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 9個(gè)試驗(yàn)中，均未描述是否采用分配隱藏，僅3個(gè)試驗(yàn)［13，20-21］描述了隨機(jī)方法，4個(gè)試驗(yàn)［13-15，19］采用盲法，但總體質(zhì)量不高，故存在潛在的選擇性偏倚和測(cè)量偏倚。僅1個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行隨訪，故長(zhǎng)期的療效評(píng)定指標(biāo)相對(duì)缺乏。

2.3 療效及安全性

2.3.1 隨訪期末和治療期抑郁的改善情況：1個(gè)試驗(yàn)［17］采用HAMD量表評(píng)價(jià)了隨訪期末（6月）抑郁的改善，結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-7.80，95％CI-8.93～-6.67，P＜0.000 01）。9個(gè)試驗(yàn)均采用HAMD量表評(píng)價(jià)治療前后抑郁的改善情況，分別比較低頻和高頻rTMS對(duì)于治療期末的HAMD改善程度顯示，6個(gè)［13，15-16，1820］使用低頻rTMS試驗(yàn)（342例）的Meta顯示，低頻rTMS優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-5.49，95％CI-10.37～-1.50，P=0.009）（圖1），而4個(gè)［14-15，2021］使用高頻rTMS試驗(yàn)（225例）的Meta分析顯示，高頻rTMS優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-7.66，95％CI-12.09～-3.24，P=0.000 7）（圖2）。上述2個(gè)試驗(yàn)［14，20］（100例）對(duì)高頻和低頻rTMS治療卒中后抑郁進(jìn)行對(duì)比，Meta分析結(jié)果顯示，二者無顯著差異（MD=-0.26，95％CI-1.92～-1.40，P=0.76）（圖3）。

2.3.2 神經(jīng)功能缺損改善情況：3個(gè)試驗(yàn)［13，15-16］（172例）評(píng)估治療期末神經(jīng)功能缺損的改善，其中1個(gè)研究［13］采用NIHSS評(píng)分，1個(gè)研究［16］采用MESSS（改良愛丁堡-斯堪的納維亞卒中量表），1個(gè)［15］未說明采用何種量表。Meta分析結(jié)果顯示治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.59，95％CI-0.94～-0.25，P=0.0007）（圖4）。

2.3.3 不良反應(yīng)：納入研究中5試驗(yàn)［13-14，16，20-21］（277例）報(bào)道了治療過程中的不良反應(yīng)，主要為一過性頭痛，Meta分析結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.93，95％CI 0.87～9.93，P=0.08）（圖5）。

2.3.4 死亡與生存質(zhì)量評(píng)價(jià)：納入研究在整個(gè)治療期間均未發(fā)生死亡，5個(gè)試驗(yàn)［13-14，16，18，21］（263例）進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)價(jià)，Meta分析結(jié)果顯示，rTMS組治療期末生活質(zhì)量的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=1.30，95％CI 0.93～1.68，P＜0.000 01）（圖6）。

表1 納入研究的基本特征

圖1 采用HAMD量表評(píng)定低頻rTMS治療末抑郁改善的Meta分析

圖2 采用HAMD量表評(píng)定高頻rTMS治療末抑郁改善的Meta分析

圖3 采用HAMD量表評(píng)定低頻和高頻rTMS治療末抑郁改善的Meta分析

圖4 采用神經(jīng)功能缺損量表評(píng)定治療末神經(jīng)功能缺損改善的Meta分析

圖5 rTMS組與對(duì)照組比較治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的Meta分析

圖6 rTMS組與對(duì)照組比較治療期末生活質(zhì)量改善的Meta分析

3 討論

納入的所有患者均為卒中（缺血性/出血性）后抑郁患者，無RCT對(duì)出血性或缺血性卒中進(jìn)行亞組分析，故缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)資料。

納入文獻(xiàn)的樣本量為18～120例，均屬于小樣本、單中心試驗(yàn)，故存在潛在的選擇偏倚；幾乎所有文獻(xiàn)對(duì)于隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法均未給出清晰的描述，故存在潛在的測(cè)量偏倚。

rTMS作為一種治療神經(jīng)疾病的無創(chuàng)、安全的新技術(shù)，其療效的持久性存在爭(zhēng)議。納入的試驗(yàn)僅1個(gè)進(jìn)行至少3個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪，故對(duì)于遠(yuǎn)期療效尚不能得出結(jié)論。

綜合上述試驗(yàn)，無論在抑郁程度、神經(jīng)功能缺損或者生活質(zhì)量上，rTMS組均優(yōu)于對(duì)照組。高頻和低頻刺激均能改善治療期末的抑郁狀況，但二者差異不顯著，鑒于對(duì)比二者的試驗(yàn)納入的樣本量較小，故分析結(jié)果可能受樣本量的影響，不能判定哪種頻率的刺激更能有效改善治療期末的抑郁狀況。

無試驗(yàn)報(bào)道治療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)（如癲癇）的發(fā)生，不良事件主要為一過性頭痛，且2組對(duì)比無顯著差異，故本研究提示rTMS臨床應(yīng)用安全。

基于當(dāng)前證據(jù)，rTMS能安全有效改善卒中后抑郁，且不良反應(yīng)少，但何種頻率刺激更能有效地改善卒中后抑郁以及對(duì)抑郁的遠(yuǎn)期改善尚需進(jìn)一步的高質(zhì)量大樣本的研究。

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（收稿214-07-25）

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A

1673-5110（2015）11-0030-04