貝尼地平聯合氯沙坦對原發性高血壓合并微量蛋白尿患者的療效及腎保護作用的臨床研究*

周祖勇梁金花張艷麗周紅輝麥海源

貝尼地平聯合氯沙坦對原發性高血壓合并微量蛋白尿患者的療效及腎保護作用的臨床研究*

周祖勇①梁金花①張艷麗①周紅輝①麥海源①

目的：探討貝尼地平聯合氯沙坦對原發性高血壓合并微量蛋白尿患者的療效及其對腎的保護。方法：選取本院住院及門診診斷為原發性高血壓合并微量蛋白尿患者116例，按照隨機數字表法分為兩組，服用氨氯地平和氯沙坦的58例為對照組，服用貝尼地平和氯沙坦的58例為觀察組。治療前后均測量血壓，檢測24 h尿蛋白（urine protein，UP）、血尿β2微球蛋白（Blood/urineβ2microglobulin，B/Uβ2-m）、血清肌酐（Serum creatine，Scr）及尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary micro albumin-to-creatine ratio，UACR）。結果：（1）兩組治療前后血壓下降比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。（2）兩組患者的24 h UP、B/Uβ2-m、Scr及UACR水平治療前后比較均明顯降低，且觀察組治療后水平較對照組下降更明顯，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：貝尼地平或氨氯地平聯合氯沙坦治療原發性高血壓合并微量蛋白尿患者，其降壓效果相當，但在降低24 h UP、B/Uβ2-m、Scr及UACR方面貝尼地平優于氨氯地平，有更好的腎保護作用。

原發性高血壓； 貝尼地平； 氨氯地平； 腎臟

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素。高血壓患者發生靶器官腎損害的程度遠高于血壓正常者，且其心血管事件的發生也明顯增加[1]。24 h尿蛋白（urine protein，UP）、血尿β2微球蛋白（Blood/urineβ2microglobulin，B/Uβ2-m）、 血 清 肌 酐（Serum creatine，Scr）及尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary micro albumin-tocreatine ratio，UACR）水平增加正是腎損害的主要表現，因此，在治療高血壓病過程中，腎的保護可以減少心腦血管事件發生。多項研究證實氯沙坦有明顯的腎保護作用[2-3]，及貝尼地平在降低尿蛋白方面有優于氨氯地平的趨勢[4]。本研究就這兩種藥物聯合治療原發性高血壓合并微量蛋白尿患者，觀察其降壓療效和腎的保護。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月-2014年3月在本院門診及住院診斷為高血壓病合并微量蛋白尿患者116例，隨機數字表法分為觀察組58例，男39例，女19例，年齡40～68歲，平均（50.60±9.68）歲；對照組58例，男40例，女18例，年齡38～65歲，平均（51.30±10.56）歲。所有患者均符合2010中國高血壓防治指南中的診斷標準[5]。排除繼發性高血壓、糖尿病、原發性腎臟病變、心力衰竭、腎衰竭等疾病。兩組患者性別比、年齡及全身情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有高血壓病患者治療前4 d每天測血壓，連續4 d的血壓平均值作為治療前基礎血壓，血壓的測量按照2010中國高血壓防治指南中的診室血壓測量方法測量[5]，測量坐位時的上臂血壓，上臂應置于心臟水平。以柯氏音第1音和第5音（消失音）確定收縮壓和舒張壓水平。連續測量2次，每次至少間隔1～2 min，若2次測量結果差別比較大（5 mm Hg以上），應再次測量。首診時測量雙上臂血壓，以后測量較高讀數一側的上臂血壓為監測血壓。治療前后血壓測定方法一致。Scr在Olympus Au640全自動生化分析儀上測定，B/Uβ2-m用放射免疫法，24 h尿蛋白（24 h UP）定量用磺基水楊酸法，留取晨尿，采用免疫比濁法測定尿微量白蛋白，酶法測定尿肌酐，并計算UACR。所有測定方法均按說明書進行并由專人檢測。

1.3 治療方法 所有患者在給予生活方式干預同時給予藥物治療，觀察組給予口服貝尼地平4 mg、氯沙坦50 mg早晨服用1次；如4周后血壓控制未能達標，貝尼地平加量口服至8 mg。對照組給予口服氯沙坦50 mg、氨氯地平5 mg早晨1次；如4周后血壓控制未能達標，氨氯地平加量口服至10 mg。療程均為6個月。在治療隨訪過程中，隨時記錄患者服藥后的不適情況并指導分析，特別是注意服用鈣拮抗劑后可能出現的副反應，必要時停藥。改用其他降壓藥物后退出臨床觀察（由專人負責）。

1.4 統計學處理 使用SPSS 11.5軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，組內及組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組降壓效果比較 兩組患者收縮壓、舒張壓治療前后比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），但組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者用藥6個月前后血壓變化比較（±s） mm Hg

表1 兩組患者用藥6個月前后血壓變化比較（±s） mm Hg

*與本組治療前比較，P＜0.01

組別 時間 收縮壓 舒張壓觀察組（n=58） 治療前 164.2±12.9 86.1±11.4治療后 125.9±8.4* 71.7±7.4*對照組（n=57） 治療前 158.6±11.9 84.8±10.7治療后 124.6±9.0* 72.1±6.9*

2.2 對患者腎臟功能的影響 兩組Scr、24 h UP、B/Uβ2-M、UACR治療前后比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），治療后組間比較差異亦有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能常用實驗室評估指標比較（±s）

表2 兩組患者治療前后腎功能常用實驗室評估指標比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.01；△與對照組比較，P＜0.05

尿白蛋白/肌比值（UACR，mg/μmoL）觀察組（n=58）治療前 170.4±78.4 2.74±0.78 0.68±0.24 114.1±28.6 3.00±0.75治療后 116.6±36*△ 1.92±0.42*△ 0.39±0.15*△ 89.2±15.2*△ 2.35±0.49*△對照組（n=57）治療前 169.1±75.5 2.57±0.83 0.75±0.22 111.1±19.4 3.04±0.87治療后 136.7±46.9* 2.20±0.55* 0.47±0.13* 98.8±16.4* 2.67±0.74*組別 時間 24 h尿蛋白（24 h UP，mg/L）血β2-M（B β2-M，mg/L）尿β2-M（Uβ2-M，mg/L）Scr（μmol/L）

2.3 氨氯地平及貝尼地平藥物副反應 對照組有2例出現少許頭痛，給予對癥處理后好轉；1例出現明顯足踝部水腫，停用氨氯地平改用其他降壓藥物后退出臨床觀察，2例出現面紅、心悸。觀察組僅1例出現輕微頭痛，對癥處理后好轉。

3 討論

抗高血壓治療臨床試驗匯總分析也表明，在高危患者中，雖然經過降壓、調脂及其他危險因素的干預，患者的心血管剩余危險仍然很高[6-7]。為了改變這種局面，對于高血壓中、低危患者需要進行更早期的有效干預治療，即對低、中危患者進行更積極的治療，以預防或延緩此類患者病情進展，從而降低心腦血管事件風險。本研究就高血壓合并尿微量白蛋白患者進行早期有效的干預治療，結果說明聯合用藥降壓效果明顯。有效干預治療后均能降低患者Scr、24 h UP、B/Uβ2-M、UACR水平，說明有效的血壓控制可以保護患者腎功能或延緩腎損傷進展。這些腎損害指標水平的下降不僅與患者血壓水平下降從而減少或延緩腎動脈損傷、降低腎小球濾過壓有關，而且與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）降低出球小動脈阻力、腎小球囊內壓力及腎小球基底膜通透性有關[8]；也可能與鈣離子拮抗劑對腎小球系膜的保護和抑制線粒體的損傷有關[9]。

本研究結果顯示，觀察組降低患者Scr、24 h UP、B/Uβ2-M、UACR水平明顯優于對照組，說明貝尼地平有更好的腎保護，研究結果也與Yamada等[10]報道相仿。這可能與貝尼地平除具有阻滯L型鈣通道的作用外，還能阻滯T及N型鈣通道有關。由于它具有獨特的T及N型鈣通道阻滯作用，這就使它在良好降壓的同時，還具有優于單純L型鈣通道拮抗劑的腎臟保護效應。其機制是L型通道主要分布于入球小動脈壁，而T及N型通道則在入、出球小動脈壁上均有分布[11-12]，由于貝尼地平同時阻滯L、T及N型鈣通道，可既擴張入球小動脈又擴張出球小動脈，不會導致腎小球內高壓、高灌注及高濾過[13]，因此會有更好的腎保護。另外，筆者也觀察到貝尼地平組較氨氯地平組藥物副反應少，這也可能與貝尼地平阻滯上述兩種通道有關，T型通道主要分布于竇房結和腦組織的血管，阻滯后使心肌自律細胞源相自動除極坡度降低，心率減慢；N通道主要分布在神經末梢，阻滯后可以減少交感神經末梢神經遞質釋放，使交感神經激活抑制，從而抑制心率增加[14-15]。

綜上所述，貝尼地平在腎臟保護作用可能較單純L型鈣通道拮抗劑優越，與ARB聯合應用時可能保護作用更顯著，且副反應可能較單純L型鈣通道拮抗劑發生率低。由于本研究樣本例數較少，可能需要更多前瞻、隨機、雙盲大樣本循證醫學試驗進一步證實。

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Clinical Study on Therapeutic Effect and Renal Effect Protection of Benidipine Combined with Iosartan for Patients with Hypertension with Microalbuminuria

ZHOU Zu-yong，LIANG Jin-hua，ZHANG Yan-li，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：043-045

Objective：To investigate the therapeutic effect and renal effect protection of benidipine combined with iosartan for patients with hypertension with microalbuminuria.Method：We selected 116 patients diagnosed hypertension with microalbuminuria in our hospital，and randomly divided them into two groups. 58 patients of the control group were taken Amlodipine and Losartan，and 58 patients of the observation group were taken Losartan and Bnidipine. Before and after treatment，blood pressure was measured and 24 h UP，B/Uβ2-m，Scr，UACR were detected.Result：（1） Compared the two groups before and after treatment，the blood pressure lowering was significant different（P＜0.01）.（2） After treatment，the level of 24 h UP，B/Uβ2-m，Scr，UACR between the two groups significantly decreased （P＜0.01），and the observation group were significantly lower than the control group（P＜0.05）.Conclusion：The antihypertensive efficacy which Benidipine or Amlodipine combined with Losartan in the treatment of patients with hypertension with microabuminuria are equivalent，but Benidipine is better than Amlodipine in reducing 24 h UP，B/Uβ2-m，Scr and UACR.So Benidipine has the better renal protective effect.

Hypertension； Benidipine； Amlodipine； Kidney

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.014

2015-01-09） （本文編輯：王宇）

廣東省臨床用藥研究基金（2013X46）

①廣東省鶴山市人民醫院 廣東 鶴山 529700

周祖勇

First-author’s address：Heshan People’s Hospital，Heshan 529700，China