達格列凈對2型糖尿病患者血壓影響的系統評價

陳 麗楊旭平黃毅嵐鐘小燕余 彬

達格列凈對2型糖尿病患者血壓影響的系統評價

陳 麗①③楊旭平②黃毅嵐②鐘小燕①余 彬①

目的：系統評價達格列凈對照安慰劑對2型糖尿病患者血壓影響。方法：計算機檢索PubMed、Embase、medline、Cochrane圖書館、CNKI、萬方、維普、CBM八個數據庫，納入達格列凈對比安慰劑或其他降糖藥治療2型糖尿病的隨機對照試驗（RCT），對納入研究進行方法學質量評價，并使用RevMan5.2軟件對結果進行分析。結果：共納入13個RCT，共計4914例患者。Meta分析結果顯示，達格列凈與安慰劑或二甲雙胍相比能顯著降低2型糖尿病患者的收縮壓[WMD=-3.31，95％CI（-4.10，-2.51），P＜0.00001；WMD=-3.01，95％CI（-4.48，-1.44），P=0.0002]及舒張壓[WMD=-1.50，95％CI（-1.99，-1.01），P＜0.00001；WMD=-1.88，95％CI（-2.87，-0.89），P＜0.00001]；發生低血壓的風險與安慰劑或二甲雙胍相比差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：目前研究證據顯示，與安慰劑或二甲雙胍相比，達格列凈能顯著降低2型糖尿病患者的收縮壓及舒張壓，發生低血壓的風險達格列凈與對照組相比均無顯著性差異。

達格列凈； 血壓； 2型糖尿病； 系統評價； Meta分析

糖尿病患者常有心、腦、血管和眼底多種并發癥存在，而高血壓可加重糖尿病并發癥發展，兩者相互作用，導致惡性循環[1]。因此，控制糖尿病患者血壓對于預防冠心病和心血管不良事件具有重要臨床意義。目前，臨床上同時治療糖尿病合并高血壓的理想藥物相對缺乏，達格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑，是一類通過抑制葡萄糖在腎近曲小管的重吸收從而降低血糖的新型口服降糖藥物[2]。近年來多個臨床試驗表明，達格列凈在2型糖尿病治療過程中可明顯降低患者血壓，因此，有必要采用系統評價的方法研究達格列凈對2型糖尿病患者血壓的影響，以期為其治療2型糖尿病提供更多循證依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究類型：納入隨機對照試驗（RCT），語種不限。研究對象：納入2型糖尿病成年患者，年齡大于18歲，標準符合世界衛生組織（WHO）或美國糖尿病學會（ADA）的標準。排除以下患者：嚴重肝腎功能損傷、嚴重心功能不全、妊娠及哺乳期婦女等；入選前3個月內曾參加過其他臨床試驗者；研究者認為有不適宜參加本次臨床試驗的其他情況。

1.2 干預措施 試驗組給予達格列凈，對照組給予安慰劑或其他降糖藥，達格列凈劑量應包括5 mg/次，1次/d或10 mg/次，1次/d。

1.3 結局指標 主要指標：收縮壓基線變化值，舒張壓基線變化值；次要指標：低血壓事件。

1.4 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、medline、Cochrane圖書館、CNKI、萬方、維普、CBM八個數據庫，檢索時采用dapagliflozin、type 2 diabetes、blood pressure、systolic blood pressure、diastolic blood pressure、randomized controlled trial、達格列凈、2型糖尿病、血壓、收縮壓、舒張壓、臨床試驗、盲法等同名異型詞相結合的方式進行。檢索時間從建庫至2014年2月。

1.5 數據提取 兩名研究人員獨立評價文獻質量和提取數據，若有分歧則與第3位研究者協商后解決。數據提取包括文獻基本信息、受試者基本信息、研究質量基本信息、干預措施基本信息、結局測量基本信息。對于使用不同單位的結局指標，應換算為同一單位后再進行統計分析。

1.6 文獻質量評價 根據Cochrane Review Manager（RevMan）5.2的系統評價手冊中的“偏倚風險評估工具”對納入的研究進行方法學質量評價[3]，采用修改后的Jadad量表對文獻質量進行評分，總分在4分以下提示文獻質量較低。如合并分析的文獻數＞10篇，可通過RevMan5.2版軟件繪制的漏斗圖可評估發表偏倚。

1.7 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的系統評價軟件RevMan5.2對納入研究的結果進行Meta分析。采用 字2檢驗對納入研究進行同質性檢驗，若I2＜50，采用固定效應模型，反之，則采用隨機效應模型進行合并分析。連續性變量結果采用加權均數差（Weighted mean difference，WMD）作為效應量，非連續性變量結果采用相對危險度（risk ratio，RR）作為效應量，區間估計均采用95％可信區間（95％CI）表示。

2 結果

2.1 檢索結果及納入研究特征 按照檢索策略計算機檢索得到文獻42篇，篩選后納入符合標準的隨機對照試驗13篇，均為英文，共計患者4914例。納入研究文獻基本情況見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 達格列凈對收縮壓的影響 Meta分析結果顯示，達格列凈與安慰劑比較，兩組間差別有統計學意義[WMD= -3.31，95％CI（-4.10，-2.51），P＜0.00001]， 提示 達格列凈在降低收縮壓方面的療效優于安慰劑組，見圖1。與二甲雙胍比較，兩組間差別有統計學意義[WMD=-3.01，95％CI（-4.58，-1.44），P=0.0002]，提示達格列凈組在降低收縮壓方面的療效優于二甲雙胍組，見圖2。

2.2.2 達格列凈對舒張壓的影響 Meta分析結果顯示，達格列凈與安慰劑比較，兩組間差別有統計學意義[WMD=-1.50，95％CI（-1.99，-1.01），P＜0.00001]，提示達格列凈在降低舒張壓方面的療效優于安慰劑組；與二甲雙胍比較，兩組間差別有統計學意義[WMD=-1.88，95％CI（-2.87，-0.89），P＜0.00001]，提示達格列凈組在降低舒張壓方面的療效優于二甲雙胍組。

2.2.3 達格列凈低血壓事件發生率 Meta分析結果顯示，達格列凈與安慰劑比較，兩組間發生低血壓事件發生率比較差異無統計學意義[RR=0.96，95％CI（0.74，1.25），P=0.77]；達格列凈與二甲雙胍比較，兩組間發生低血壓事件發生率比較差異無統計學意義[RR=1.20，95％CI（0.17，8.54），P=0.86]。

表1 納入研究的一般特征

2.3 納入研究的質量評價及發表偏倚 納入的13篇文獻中，6篇的Jadad量表評分為7分，剩余7篇為5分，總體研究質量較高。通過繪制以收縮壓為結局指標的研究的漏斗圖對發表性偏倚風險進行評估，做出的漏斗圖兩側對稱較好，提示發生發表偏移的風險較低。

3 討論

本研究比較了達格列凈與安慰劑或二甲雙胍對2型糖尿病患者血壓的影響。分析結果顯示：與安慰劑或與二甲雙胍比較，達格列凈均能明顯降低2型糖尿病患者的收縮壓和舒張壓，與此同時，由血容量不足引起的低血壓不良反應事件在達格列凈與對照組間并無顯著性差異。達格列凈降壓作用的機制可能是：尿中葡萄糖含量增加產生較高的滲透壓，可減少遠曲小管及腎集合管對尿液的濃縮，從而有一定的利尿作用，可能引起血壓下降[16]。另外，研究表明葡萄糖在排泄的同時會增加尿鈉的排出，從而引起血壓的輕度下降[17]。

圖1 達格列凈與安慰劑比較對收縮壓影響的Meta分析

圖2 達格列凈與二甲雙胍比較對收縮壓影響的Meta分析

糖尿病和高血壓是常見的內科疾病，糖尿病患者易患高血壓，其高血壓的患病率高達40％～80％，二者并存是冠心病致死的最危險因素[18]。英國糖尿病前瞻性研究（UKPDS）顯示，收縮壓每下降10 mm Hg，糖尿病相關的任何并發癥、死亡、心肌梗塞、微血管并發癥均可以下降10％以上[19]。達格列凈對血壓的作用提示糖尿病合并高血壓患者可能會從中獲益，但能否明顯降低冠心病和心血管不良事件還需進一步研究證實。

由于本次研究為二次評價，其論證強度受到納入隨機對照試驗質量等因素的影響，因此本系統評價存在一定的局限性：（1）本系統評價并未對達格列凈在單獨服用和聯合用藥進行亞組分析。（2）本系統評價納入的病例中，2型糖尿病患者的用藥療程還不夠長，多數未超過52周，缺乏長期的安全數據。（3）將二甲雙胍作為陽性對照藥，因納入研究有限，結論有待進一步證實。此外，應進一步明確達格列凈與血壓的相互作用機制，這將有助于2型糖尿病合并高血壓患者的干預，指導治療方案的制定。

綜上所述，達格列凈能夠明顯降低2型糖尿病患者的血壓，同時由血容量不足引起的低血壓事件風險低，這些將有可能給2型糖尿病合并高血壓患者提供一種新的藥物治療手段。

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The System Review of Effects of Dapagliflozin on Blood Pressure in Patients with Type 2 Diabetes

CHEN Li，YANG Xu-ping，HUANG Yi-lan，et al.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：027-031

【Abstract】 Objective：To assess systematically the effects of Dapagliflozin on blood pressure in patients with type 2 diabetes contrast to the placebo.Method：The databases such as Pubmed，Embase，medline，Cochrane Library，CNKI，WanFang，VIP and CBM were searched to collect the randomized controlled trials（RCTs） of Dapagliflozin versus placebo or other antidiabetic agents.Quality of each RCT was assessed.All outcomes were performed by using Revman 5.2 software. Result：13 RCTs involving 4914 patients were included.The result of Meta-analysis showed that Dapagliflozin relative to placebo or Metformin provided higher reduction in systolic blood pressure [WMD=-3.31，95％CI（-4.10，-2.51），P＜0.00001；WMD=-3.01，95％CI（-4.48，-1.44），P=0.0002] and diastolic blood pressure [WMD=-1.50，95％CI（-1.99，-1.01），P＜0.00001；WMD=-1.88，95％CI（-2.87，-0.89），P＜0.00001]；there were no significant differences between them in risk of hypotension（P＞0.05）.Conclusion：Based on current research evidences，compared with placebo or Metformin，Dapagliflozin lead to a significant higher reduction in either systolic or diastolic blood pressure，the risk of Hypertension is similar with Dapagliflozin relative to the control group.

Dapagliflozin； Blood pressure； Type 2 diabetes； Systematic review； Meta-analysis

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.009

2014-12-30） （本文編輯：歐麗）

①瀘州醫學院 四川 瀘州 646000

②瀘州醫學院附屬醫院

③四川省自貢市第三人民醫院

黃毅嵐

First-author’s address：Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China