P-glycoprotein的新功能在腫瘤研究中的進展*

張飛 牛瑞芳

·國家基金研究進展綜述·

P-glycoprotein的新功能在腫瘤研究中的進展*

張飛 牛瑞芳

腫瘤多藥耐藥性（multiple drug resistance，MDR）的發生往往伴隨著多藥耐藥基因如MDR1、MRP1和BCRP等高表達，其中MDR1基因編碼的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是目前公認可以誘發癌細胞發生MDR的重要分子。傳統研究認為P-gp主要是作為一個藥物泵將化療藥物從細胞內排出從而導致MDR。然而系列研究發現，除了介導MDR以外，P-gp還能夠調節癌細胞的生長、增殖、凋亡、遷移和侵襲等其他生物學行為；而且研究表明P-gp的這些作用可以依賴，也可以不依賴于其藥物泵的功能。這些結果表明P-gp能夠通過一些新的機制促進腫瘤的進展。本文主要針對P-gp在促進腫瘤進展中的作用進行綜述。

P-glycoprotein 多藥耐藥 增殖 凋亡 遷移 上皮間質轉化 血管生成

P-gp（P-glycoprotein，P-gp）是1976年由Juliano等［1］在中國倉鼠卵巢癌耐藥細胞中發現的一種跨膜蛋白，是第一個被發現能夠介導腫瘤細胞多藥耐藥的蛋白，也是目前公認與癌細胞多藥耐藥關系最為密切的蛋白［1-2］。最近的一系列研究表明：除了介導癌細胞多藥耐藥以外，P-gp類蛋白還能夠以依賴于或非依賴于其藥物泵的功能，參與調節癌細胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲、上皮間質轉化以及血管生成等。這些結果表明，P-gp可能通過一些未知機制促進腫瘤的發生和進展。本文主要針對P-gp的結構，以及除了介導耐藥以外的新功能在腫瘤研究中的進展進行綜述。

1 P-gp的結構及其在癌細胞多藥耐藥中的作用

人P-gp是由多藥耐藥基因MDR1編碼，屬于ATP結合盒轉運蛋白超家族中B家族（ATP-binding cassette transporter，sub-family B，member 1）的一個成員，因此又稱ABCB1［3-5］。該基因定位于第7號染色體長臂2區1帶（7q21）上，全長約209 Kb，共含有29個外顯子，編碼的蛋白全長包含有1 280個氨基酸，分子量大小約為170 kD，成熟的蛋白定位于細胞膜，由于其存在糖基化的修飾，因此又可稱為P-糖蛋白或P-170［3-4］。P-gp和其他ATP結合盒轉運蛋白家族成員類似，在結構上都為多次跨膜的蛋白，P-gp的N端和C端分別構成兩個結構非常相同的區域，其N端部分包含有6個疏水性的跨膜結構域，在其胞質內面存在1個ATP結合結構域，具有ATP酶的活性；相似地，在C-末端也包含有6個跨膜結構域和1個ATP結合結構域；而在三維結構上，P-gp的12個跨膜區域在細胞膜上正好構成一個通道［3-5］。

目前的研究認為腫瘤細胞中P-gp表達增高是產生多藥耐藥的重要原因之一［3］。當化療藥物進入細胞后，P-gp可以識別并與之結合，隨后引起ATP結合區活化，從而水解ATP并導致跨膜通道的構象發生改變，將藥物泵出細胞外，隨后再次發生ATP分子水解，P-gp恢復到原來的構象［3］。P-gp的底物非常廣泛，目前臨床常用的多種結構和作用機理不同的化療藥物，如阿霉素、紫杉醇、秋水仙堿、長春新堿以及依泊托苷等均是其底物［3］。因此，P-gp類蛋白的主要作用是作為一個藥物泵，將細胞毒性藥物從細胞內排出，從而導致細胞的多藥耐藥。

2 P-gp在腫瘤進展中的作用

除了介導癌細胞的多藥耐藥以外，目前的多項研究發現，腫瘤組織中P-gp類蛋白的表達增高不僅與患者對化療的敏感性有關，而且還與患者臨床預后密切相關［6-7］。如針對腫瘤標本中多藥耐藥基因表達的研究發現，多藥耐藥基因的表達升高往往與患者臨床預后不良密切相關，如腫瘤組織中MDR1和MRP1高表達與患者容易復發或者出現淋巴結轉移密切相關［6-7］；此外，腫瘤轉移灶中多藥耐藥類蛋白的表達量明顯高于原發灶，提示多藥耐藥與腫瘤轉移之間存在一種關聯［7］。而針對多藥耐藥腫瘤細胞系的研究進一步發現，P-gp類蛋白能夠以多種方式參與調節癌細胞的生物學行為，如參與細胞增殖、凋亡、遷移和侵襲、促進基質金屬蛋白酶的表達、促進癌細胞上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transi?tion，EMT）的發生，甚至P-gp類蛋白還能夠參與細胞內信號傳導［4，6，8-13］。

2.1 P-gp與腫瘤細胞增殖的關系

多項研究發現與親本細胞相比，P-gp高表達的耐藥腫瘤細胞系表現出與親本細胞不同的增殖能力。如體外實驗發現，兩株P-gp高表達的神經母細胞瘤耐藥細胞，表現出比親本細胞更強的克隆形成能力，同時小鼠體內實驗也證實耐藥的腫瘤細胞比親本細胞具有更強的成瘤能力［14］；相似的是多藥耐藥的前列腺癌細胞，也表現出比親本細胞更強的體外增殖能力和體內成瘤能力［15］。這些證據提示，P-gp的表達水平與細胞的增殖能力有一定的相關性。最近的一項研究發現，芥子堿（sinapine）能夠通過下調P-gp的表達水平，從而抑制結腸腺癌細胞Caco-2的增殖，說明P-gp可能直接參與腫瘤細胞的增殖［16］；此外，另外一項更有說服力的研究發現，采用小RNA干擾技術下調P-gp編碼基因MDR1的表達，可以明顯抑制腫瘤細胞在體外的增殖和在小鼠體內的生長速度［17］。MRP4是一個在結構和功能上均與P-gp相似的耐藥蛋白，最近多項針對MRP4的研究發現，MRP4能夠通過調控細胞內cAMP的濃度從而調節腫瘤細胞的增殖［18-20］。但是另外一項針對肝癌的研究發現，與親本細胞BEL-7402相比，其多藥耐藥株BEL-7402/5-FU的增殖和克隆形成能力均出現下降，但P-gp是否在肝癌耐藥細胞的增殖中發揮作用尚不清楚［21］。總之，這些結果說明P-gp對癌細胞增殖能力的影響可能具有細胞特異性，詳細的作用機制有待進一步的研究。

2.2 P-gp調節細胞凋亡

傳統的化療藥物通過誘導癌細胞凋亡而治療腫瘤，但是非細胞毒性的低劑量化療藥物，則可以誘導腫瘤細胞中P-gp類蛋白的表達上調，從而導致其獲得耐藥表型，這些現象提示P-gp在促進細胞存活和抑制細胞凋亡方面具有重要作用［9］。目前的研究發現P-gp抑制細胞凋亡的作用體現在以下幾個方面：對于傳統化療藥物而言，P-gp可以通過其藥物泵的活性，將藥物從細胞內排出從而減弱藥物對細胞的毒性作用。此外，還有研究還發現，P-gp表達上調可以抑制Fas、TNF-α、TRAIL、紫外線和γ射線等非傳統化療藥物誘導的細胞色素C釋放和凋亡相關caspase蛋白酶的激活［9，22-23］。而更進一步的研究發現，采用失去藥物泵活性的P-gp突變體仍然可以抑制caspase蛋白酶的激活，提示P-gp的這種作用并不依賴其藥物泵的作用，這可能是P-gp抗凋亡的另外一種機制［22］。令人興奮的是，最近的一篇研究發現P-gp在細胞內與抗凋亡蛋白Bcl-xl存在共定位和相互作用，而且下調P-gp的表達可以增強H2O2誘導的細胞凋亡，在分子機理上解釋了P-gp在促進細胞存活和抑制凋亡方面的重要作用［9］。

2.3 P-gp促進癌細胞的遷移和侵襲

大量研究發現癌細胞長期暴露在低劑量化療藥物的環境中，除了可以誘導P-gp類蛋白的表達上調以外，細胞的遷移和侵襲能力也會明顯增強［8，10，24-27］。如在乳腺癌細胞培養基中加入低劑量阿霉素長期培養，能夠誘導細胞的遷移和侵襲能力明顯提高［8］；與此相一致的是，除了藥物敏感性與親本細胞不同以外，P-gp高表達的黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和結腸癌等多種多藥耐藥腫瘤細胞系，均表現出比親本細胞更強的侵襲能力［10，24-26］；而一系列對臨床病理標本中多藥耐藥蛋白的表達情況進行研究，也發現多藥耐藥蛋白的表達與臨床預后不良密切相關，如腫瘤組織中MDR高表達者與患者預后不良或者發生淋巴結轉移密切相關［6-7］；總之，這些證據提示腫瘤細胞中P-gp的表達增高，與癌細胞的遷移和侵襲能力增強之間存在很強的關聯性。進一步功能學的研究發現，采用小RNA干擾技術下調P-gp的表達水平，或者采用P-gp的抑制劑處理腫瘤細胞，均能夠明顯抑制癌細胞的遷移和侵襲能力［8，26，28-29］；相應的上調P-gp的表達能夠促進細胞的遷移能力，而且這種作用能夠被P-gp的抑制劑所抑制［30］。這些結果證實P-gp能夠直接促進癌細胞的遷移和侵襲能力。

2.4 P-gp調節基質金屬蛋白酶的表達

目前的研究證實，腫瘤細胞可以通過分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），降解細胞外基質從而促進自身的侵襲和轉移。多項研究發現耐藥的腫瘤細胞往往表達較高水平的MMP［31-32］，而且P-gp和MMP-2在淋巴結轉移灶中的腫瘤組織中共同高表達［6］。有研究發現采用P-gp的底物（如阿霉素或紫杉醇）處理多藥耐藥的乳腺癌細胞，能夠上調MMP-2和MMP-9的表達從而促進癌細胞的侵襲，而且這種作用可以被P-gp的抑制劑所抑制［32］；類似的現象也在多藥耐藥的黑色素瘤細胞中得到驗證：采用一種特殊的P-gp抗體（克隆號：MM4.17）刺激細胞以后，MMP-2和MMP-9的表達明顯升高，同時伴隨著細胞侵襲能力的增強，而采用小RNA干擾的方法下調P-gp的表達則抑制了這種效應［26］。這些結果表明P-gp能夠以一種未知的機制促進MMP的表達。

2.5 P-gp與化療藥物誘發癌細胞發生EMT密切相關

上皮間質轉化腫瘤轉移過程中起非常重要的作用［33］。多項研究證實了EMT和癌細胞的耐藥之間存在密切的聯系［11，24-25，34-38］。如針對細胞系的研究發現，多種化療藥物除了可以誘發P-gp表達增高外，還可以通過誘導癌細胞發生EMT從而增強細胞的侵襲能力［35，39］；與此一致的是耐藥乳腺癌細胞的基因表達譜往往呈現類似EMT的變化［25］；此外，不僅是化療藥物可以誘發癌細胞發生EMT，甚至內分泌治療耐藥也會誘發腫瘤細胞發生EMT，如Tamoxifen耐藥細胞系MCF-7/TamR與親本細胞MCF-7相比，不僅侵襲轉移能力明顯增強，而且在細胞形態上也出現了類EMT的變化［40］。另一方面，腫瘤細胞發生EMT的同時可以通過上調P-gp類蛋白的表達導致細胞耐藥［24］。總之，這些現象提示在腫瘤進展過程中，多藥耐藥的發生不是一個孤立的事件，癌細胞的多藥耐藥與侵襲轉移之間存在內在聯系。但是P-gp在這個過程中是否起一個關鍵作用，還有待進一步深入研究。

2.6 P-gp與腫瘤的血管生成

血管生成對腫瘤的生長和轉移至關重要，而VEGF信號通路的激活則與腫瘤血管生成關系最密切。目前的研究發現VEGF信號通路能夠與P-gp協同作用共同促進腫瘤血管生成［30，41-42］。如最近的兩項研究發現腫瘤微環境中的VEGF能夠通過激活VEGFR信號通路從而上調內皮細胞中P-gp的表達水平［41-42］；而增高的P-gp則可以通過保護內皮細胞存活、促進其遷移兩方面促進血管生成［30］，因此抑制腫瘤組織中P-gp的活性則可以明顯增強抗血管治療的療效［11］。此外，P-gp還可以通過血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）信號通路間接促進腫瘤組織的血管生成。如細胞內PAF由P-gp分泌到細胞外，隨后PAF通過結合其受體PAFR，激活細胞內信號通路促進VEGF的表達，從而促進血管生成［43-44］。2.7 P-gp能夠介導細胞內信號傳導

傳統的研究認為腫瘤細胞中P-gp主要作為一個藥物泵發揮作用，然而也有一些研究發現P-gp的表達水平和活性狀態與細胞內絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）家族中Erk1/2的激活有關［26，45］，如一項針對黑色素瘤的研究發現，耐藥細胞中P-gp的活性和表達水平與Erk1/2的激活有關［26］；此外，向藥物敏感的卵巢癌細胞中轉染MDR1基因使其表達增高，可以導致Erk1/2信號通路的持續激活，但是對MAPK家族中另外兩個信號通路JNK和p38的激活無明顯影響［45］。這些現象提示，除了作為一個藥物泵發揮作用，P-gp很有可能通過介導細胞內信號傳導，參與調節耐藥細胞的其他生物學行為［4，8，26］。隨后進一步機理方面的研究發現P-gp的這種作用可能通過與其他蛋白質相互作用有關，如多項研究發現P-gp能夠與CD44、Anxa2及ca?veolin等存在相互作用，目前已知這些蛋白質在細胞內信號傳導過程均發揮重要作用［8，26，28，30］；雖然P-gp介導細胞內信號傳導的詳細機制還不清楚，但是鑒于P-gp在腫瘤發生和進展中發揮非常重要的作用，相信這應該是一個非常值得深入研究的領域。

3 結語

在過去的數十年中，隨著對腫瘤多藥耐藥的分子機理以及對P-gp詳細功能研究的深入，逐漸認識到P-gp不僅是一個介導癌細胞發生耐藥的藥物泵，P-gp的表達水平和活性還參與調控癌細胞的增殖、凋亡、存活、遷移、侵襲、上皮間質轉化以及血管生成和轉移等多個方面的功能。但是到目前為止，對P-gp除了介導耐藥以外的生物學功能的研究還非常少，尤其是對P-gp可能介導細胞內信號傳導的上下游調節分子的研究還處于起步階段，因此對P-gp功能的深入研究，將會為更好的理解癌細胞的生物學行為，以及為研究腫瘤的發病機理提供新的思路和方法。

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（2015-01-27收稿）

（2015-03-28修回）

（編輯：周曉穎）

Novel insights into P-glycoprotein in cancer progression

Fei ZHANG,Ruifang NIU
Public Laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin 300060,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81472474)

Ruifang NIU;E-mail:niuruifang@tjmuch.com

The acquisition of multiple drug resistance(MDR)phenotype is associated with the overexpression of multidrug resistance-associated genes,such as MDR1,MRP1,and BCRP.P-glycoprotein(P-gp),encoded by MDR1,is one of the most extensively characterized MDR transporters in cancer.P-gp mainly functions as a drug pump that excretes chemotherapeutic drugs from cancer cells.However,P-gp participates in cancer progression-related processes,such as cancer cell proliferation,growth,apoptosis,migration,and invasion.Several functions are independent of drug transporter activities.These data suggest that novel mechanisms are employed by P-gp to promote cancer progression.Thus,novel functions of P-gp should be understood and mechanisms by which P-gp promotes cancer aggravation should be determined to improve cancer diagnosis and treatment.In this review,recent research progress on novel contributions of P-gp to cancer progression is summarized.

P-glycoprotein,multiple drug resistance,proliferation,apoptosis,migration,epithelial-mesenchymal transition,angiogenesis

10.3969/j.issn.1000-8179.20150137

天津醫科大學腫瘤醫院，腫瘤研究所公共實驗室，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學基金面上項目（編號：81472474）資助

牛瑞芳 niuruifang@tjmuch.com

張飛 專業方向為腫瘤多藥耐藥和轉移的分子機理等研究。

E-mail：tjmuzhangfei@163.com