聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預防化療后中性粒細胞減少的有效性分析*

楊晟 何小慧 劉鵬 周生余 董梅 秦燕 楊建良 張長弓 韓曉紅 石遠凱

·新藥臨床試驗·

聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預防化療后中性粒細胞減少的有效性分析*

楊晟 何小慧 劉鵬 周生余 董梅 秦燕 楊建良 張長弓 韓曉紅 石遠凱

目的：比較每周期1劑聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）與每日1劑重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）預防癌癥患者化療后中性粒細胞減少的有效性。方法：合并分析PEG-rhG-CSF的2期和3期臨床研究中的單中心數據，比較療效與安全性指標。兩項研究均為隨機、自身交叉對照試驗。56例初治惡性腫瘤患者接受2個周期常用化療方案治療，且化療方案相同，其中試驗周期給予PEG-rhG-CSF 100 μg/kg皮下注射，每個周期1次；對照周期皮下注射rhG-CSF 5 μg/kg，每日1次。結果：2個研究單中心共納入56例患者，其中53例可進行療效評價，PEG-rhG-CSF和rhG-CSF各使用53個周期。在使用PEG-rhG-CSF的周期和使用rhG-CSF的周期中，4度外周血中性粒細胞絕對值（ANC）減少未發生率均為94.3%（50/53），均未出現中性粒細胞減少性發熱，抗生素使用率分別為7.5%（4/53）和3.8%（2/53，P=0.678）。全組患者中位應用rhG-CSF天數為10（3～14）天。此兩種藥物的不良反應均為骨痛、注射部位疼痛、心悸、發熱和乏力等。結論：1劑聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子預防化療后中性粒細胞減少的有效性與連續10劑常規重組人粒細胞集落刺激因子相似。

聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子 化療 中性粒細胞減少 粒細胞集落刺激因子 不良反應

中性粒細胞減少是化療的常見毒性，會增加患者感染和死亡的風險，但限制化療藥物按期足量使用將降低藥物療效，并且影響患者的生存質量［1-2］。重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant humangranulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）可以有效預防化療所致中性粒細胞減少，其使用日趨廣泛［3-4］。但常規rhG-CSF需每日使用1次，要求連續使用，給臨床應用帶來諸多不便。

聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（pe?gylated recombinant human granulocyte colony-stimu?lating factor，PEG-rhG-CSF）是一種長效的rhG-CSF，研究表明每周期使用1劑此藥即可有效預防中性粒細胞減少［5-7］。但此類藥物絕大多數的臨床研究數據來自歐美國家，日本和韓國僅有早期臨床研究結果報告［8-9］。二項設計相似的多中心隨機對照研究已經比較了每周期1劑PEG-rhG-CSF與每日1劑rhGCSF預防中國癌癥患者化療后中性粒細胞減少的有效性和安全性［10-11］。鑒于此藥用于東方患者的數據仍然較為有限，本文匯總此二項研究中單中心的結果，以期為該藥在我國患者的臨床應用提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究中的病例為本中心招募的PEG-rhG-CSF的2期和3期臨床研究受試者。兩項研究的納入標準基本相同：經病理組織學和細胞學確診的惡性腫瘤患者、計劃接受化療且既往未接受過化療、年齡為18～70歲、骨髓功能正常、血常規、心、肝、腎功能無明顯異常。主要排除標準包括：未控制的感染、骨髓轉移、接受過造血干細胞移植或器官移植。詳見已發表文獻［10-11］。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 兩項研究均為多中心、隨機、開放性、自身交叉對照試驗，評價每周期1劑PEG-rhGCSF與每天1劑rhG-CSF的療效和安全性。患者接受2個周期化療，此2個周期的方案與劑量相同。患者隨機分為2組，第1組為AOB組，即在第1個化療周期預防性使用PEG-rhG-CSF，第2個周期預防性應用rhG-CSF；第2組為BOA組，即在第1個化療周期預防性使用rhG-CSF，第2個周期預防性應用PEG-rhGCSF。根據患者的病種給予4種常用化療方案之一。這4個方案為PC（紫杉醇/卡鉑）方案、AC（多柔比星或表柔比星或吡柔比星/環磷酰胺）方案、PA（紫杉醇/多柔比星或表柔比星或吡柔比星）方案和CHOP（環磷酰胺/多柔比星或表柔比星或吡柔比星/長春新堿/強的松）方案［10-11］。本項試驗均獲患者及其家屬知情同意。

1.2.2 藥物和使用方法 受試藥PEG-rhG-CSF注射液（津優力?，石藥集團百克生物制藥有限公司），每支3 mg/mL。對照藥rhG-CSF注射液（津恤力?，石藥集團百克生物制藥有限公司），每支150 μg/0.5 mL。根據患者體質量計算給藥劑量。在化療周期第3天一次皮下注射PEG-rhG-CSF 100 μg/kg；或在化療周期第3天開始每天注射rhG-CSF 5 μg/kg，直至外周血中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）降至最低點后，連續2次ANC≥5.0×109/L或1次ANC≥10.0×109/L，或連續用藥14天。

1.2.3 分析指標 本項合并分析的療效指標為使用試驗藥和對照藥后以下事件的發生率：4度中性粒細胞減少的未發生率、4度中性粒細胞減少的持續時間、抗生素使用率。作為參照，也統計了每個周期rhG-CSF的使用天數。研究的安全性指標包括藥物不良反應的發生率和嚴重程度。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。患者基礎情況等計量資料采用方差分析；ANC減少發生率、抗生素使用率、不良反應發生率等計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者特征

PEG-rhG-CSF的2期臨床研究自2005年3月至12月，3期臨床研究自2006年1月至2007年5月進行。本中心在PEG-rhG-CSF的2期臨床研究中納入24例患者，其中AOB組11例，BOA組13例；無剔除病例；PEG-rhG-CSF和rhG-CSF各完成24個周期，這些周期均可進行安全性評價和療效評價。

本中心在3期研究中共納入32例患者，AOB組和BOA組各16例。AOB組中2例未接受第2個周期治療；BOA組有1例未接受第2個周期用藥。依交叉試驗設計，在療效評價中此3例的2個周期均不納入療效統計。但未接受第2個周期用藥的這3例患者仍計入安全集，統計第1個周期的不良反應。3期研究中實際29例完成2個周期的用藥，PEG-rhG-CSF和rhG-CSF各29個周期，共58個周期。因此，在安全集中，AOB順序組PEG-rhG-CSF完成16個周期，rhG-CSF完成14個周期；BOA組完成rhG-CSF 16個周期，PEG-rhG-CSF 15個周期；故PEG-rhG-CSF共完成31個周期，rhG-CSF完成30個周期。

因此，2期研究與3期研究合并后，共53例可進行療效評價，PEG-rhG-CSF和rhG-CSF各53個周期；PEG-rhG-CSF有55個周期可進行安全性評價，rhGCSF有54個周期可進行安全性評價。

56例患者中，AOB組與BOA組均衡性良好。患者平均年齡約48歲，以非小細胞肺癌和乳腺癌為主（表1）。

2.2 療效

在使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF的周期中，4度ANC減少未發生率、抗生素使用率無明顯差異，并且均未發生中性粒細胞減少性發熱（表2）。接受預防性PEG-rhG-CSF后出現3例4度中性粒細胞減少，其中2例持續2天，1例持續1天。在rhG-CSF預防性使用后，亦有3例4度中性粒細胞減少，其中2例持續1天，1例持續2天。

全組患者中位應用rhG-CSF天數為10（3～14）天，其中PC方案中位天數9（7～12）天，CHOP方案中位天數9.5（3～14）天，AC方案中位天數11（7～13）天。

接受PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用藥周期患者的中性粒細胞動態變化見表3。可見預防性使用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF后的ANC最低點均出現在化療周期的第7天。這些結果與2期和3期研究的總體數據相似。

2.3 安全性

這兩種藥物的不良反應包括骨痛、注射部位疼痛、心悸、發熱和乏力等。最常見的不良反應為骨痛，PEG-rhG-CSF組和rhG-CSF組的發生率分別為18.2%和35.2%，有顯著性差異（P=0.045）。兩種藥物相關的骨痛均以輕度為主。其他不良反應發生率低，PEG-rhGCSF組與rhG-CSF組間無顯著性差異（表4）。

少數患者在治療期間出現AST、ALT、ALP、BUN、TBIL或LDH升高。多為1～2度，均為一過性。全部患者中未發生與受試藥或對照藥相關的嚴重不良事件。

表1 患者基線資料 n（%）Table 1 Baseline characteristics of patients

表2 PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防性使用的效果 n（%）Table 2 Prophylactic effects of PEG-rhG-CSF or rhG-CSF

表3 PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防性使用后中性粒細胞的動態變化 （x±s）×109/LTable 3 Absolute neutrophil count profile after preventive PEG-rhG-CSF or rhG-CSF

表4 PEG-rhG-CSF與rhG-CSF的不良反應例數比較Table 4 Adverse effects of PEG-rhG-CSF or rhG-CSF

3 討論

重組人粒細胞集落刺激因子的合理應用是化療規范實施的重要保障之一［3］。rh-CSF在我國已經得到廣泛應用，但其半衰期僅為3～4 h，需每日注射給藥［12］。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子半衰期較常規rhG-CSF顯著延長，每個化療周期僅需給藥1次，用藥更為簡便易行［5，13-15］。在歐美國家，PEG-rhG-CSF已經由Amgen公司研發成功并得到廣泛應用，銷售額超過常規rhG-CSF［5］。但此類藥物在東方的應用數據非常有限。我國自主研發了PEG-rhGCSF，先于日本、韓國完成了2期和3期臨床研究，并于2011年10月21日經國家食品藥品監督管理總局批準上市。因此，本文總結此藥兩項隨機對照研究的療效和安全性數據，為臨床應用提供參考。

本組數據表明，每周期注射1劑PEG-rhG-CSF與連續多日每日注射常規rhG-CSF預防化療后中性粒細胞減少的效果相似。本次分析的病例中，未出現中性粒細胞減少性發熱，4度ANC減少發生率僅約5%，抗生素使用率不超過10%，均說明PEG-rhGCSF可以有效預防化療所致的中性粒細胞減少，每周期1劑即可保護患者在整個化療周期內免于發生感染，與此藥在我國進行的2期和3期臨床研究結果高度一致。在受試藥的2期臨床研究中，PEG-rhG-CSF組和rhG-CSF組的4度ANC減少未發生率分別為94.2%和96%，發熱性中性粒細胞減少發生率均為0，抗生素使用率分別為13.6%和13.0%，差異均無統計學意義［10］。在3期臨床研究中，PEG-rhG-CSF組和rhG-CSF組的4度ANC減少未發生率均為94.2%，發熱性中性粒細胞減少性發生率分別為0.3%和0；抗生素使用率分別為7.7%和11.1%，差異均無統計學意義［11］。國外同類產品在美國和歐洲各有一項經典的3期研究，均在乳腺癌患者中進行。這兩項研究同樣表明PEG-rhG-CSF與rhG-CSF預防性使用的有效性相似。但這兩項研究中患者的治療風險大于本組數據，這是由于其接受了重度骨髓抑制的化療方案（多西他賽75 mg/m2，多柔比星60 mg/m2，21天重復）。由于如此高強度的化療方案目前并非乳腺癌治療推薦方案，因此本組數據更能反映患者接受常用化療方案時PEG-rhG-CSF的預防效果。

另一個令人關注的結果是，預防性使用時，1劑PEG-rhG-CSF與連續幾劑常規rhG-CSF的效果相當。前文美國3期研究中rhG-CSF的平均注射天數為11天［16］；歐洲3期臨床試驗中常規rhG-CSF的中位使用天數為11天［17］。這三項研究均使用了前文所述的高強度化療方案。本研究中，盡管化療方案的骨髓抑制程度較前述國外研究中所用方案更輕，但仍需要中位10天連續給予rhG-CSF。以上研究一致提示，當rhG-CSF預防性使用時，中位天數或平均天數為10～11天。而每例患者實際應用天數需要根據對血常規的頻繁動態監測確定。在本組數據中，除1例患者僅使用了3天外，其余患者均需使用7天或以上。

本研究自化療周期第3天開始給予rhG-CSF，國外的研究也采取化療后早期給予rhG-CSF的方式。但這樣的rhG-CSF規范使用方法，在臨床實踐中往往難以實現，其原因包括醫師意愿、患者依從性、非工作時間用藥不便等。實際臨床應用時，rhG-CSF的使用天數往往更短，而國外的多項研究顯示其用藥持續時間過短會在一定程度上影響預防效果。美國在社區醫院進行的觀察性研究顯示，化療患者在首個化療周期和隨后的化療周期中分別平均接受3.7天和4.6天rhG-CSF預防，而所有使用PEG-rhG-CSF的患者均完成每周期單劑的全量用藥；接受常規rhGCSF預防與使用PEG-rhG-CSF預防相比，發熱性中性粒細胞減少的絕對風險增加1.8%，相對風險增加41%（P=0.040）［18］。有研究報道發熱性中性粒細胞減少性患者的死亡率平均為5%～11%，而在高度風險或重大合并癥的患者中可高達24%～82%［19］。美國的另一項觀察性研究中，非霍奇金淋巴瘤患者、乳腺癌患者、肺癌患者接受預防性rhG-CSF的平均天數分別為6.5、6.1、4.3天，對于這三種疾病的患者，每增加1天rhG-CSF預防性用藥，能分別降低因中性粒細胞減少或感染所致住院的相對風險19%、23%和9%［20］。西班牙一項回顧性觀察研究顯示，化療患者接受了中位5天的預防性rhG-CSF，這些患者中化療所致中性粒細胞減少相關性并發癥發生率較接受PEG-rhG-CSF的患者更高［21］。這些結果也得到其他研究的證實［22-24］。有時臨床醫師感覺短時間預防性使用rhG-CSF情況下4度中性粒細胞減少及其并發癥的發生率也較低，原因可能為：1）短時間使用rhG-CSF后4度中性粒細胞減少或其并發癥的絕對風險上升較小，如前文所述1.8%，需要大樣本的觀察性研究才能顯現出差異，而不是醫師個人經驗；2）rhG-CSF應用的時間早晚不同，有些醫師適當延遲rhG-CSF的開始時間，但在ANC低值前開始，這樣對療效的影響較小；而有些醫師過早停止rhG-CSF，這樣對療效的影響較大；3）臨床實踐中的血常規監測往往不如臨床研究中頻繁，所以可能低估4度中性粒細胞減少的發生率。因此，當臨床實踐中需要預防性使用rhG-CSF類藥物時，PEG-rhG-CSF是較為方便穩妥的選擇，尤其由于各種原因難以正規使用常規rhG-CSF時，更應優先考慮PEG-rhG-CSF；當使用常規rhG-CSF時，應足量足程使用；如確實需要縮短rhG-CSF用藥天數，也應盡量避免過早停藥，以保障療效和患者安全。

本組數據中，PEG-rhG-CSF與rhG-CSF的不良反應均較輕，以骨痛較為常見。國外文獻報告PEG-rhG-CSF的骨痛發生率為25%～38%，其中嚴重骨痛發生率為1%～7%［25-26］，這可能是由于國外多數研究采用可引起骨痛的含紫杉類化療方案。而本組中超過半數的患者未接受含紫杉類方案化療，有利于更客觀地評價骨痛與試驗用藥的相關性。

PEG-rhG-CSF每周期僅需給藥1次的特點為臨床應用帶來了一定優勢：可避免患者反復接受注射的痛苦，提高治療依從性；可以降低護士的工作強度，節省護理費用；并且，有利于足量給予整個化療周期內所需的預防性劑量，為患者的化療安全性提供了更穩妥的保障。

總之，本組數據表明，在預防常規化療方案所致中性粒細胞減少時，1劑PEG-rhG-CSF與連續多日使用rhG-CSF的療效相當，不良反應輕微，并且用藥更為方便簡捷，更有利于保障療效，為我國患者化療時預防性使用rhG-CSF類藥物提供了新選擇；本研究為臨床合理應用PEG-rhG-CSF和rhG-CSF提供了新的依據。

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（2015-05-22收稿）

（2015-06-17修回）

（編輯：鄭莉）

Efficacy analysis of pegylated filgrastim as prophylaxis for chemotherapy-induced neutropenia

Sheng YANG,Xiaohui HE,Peng LIU,Shengyu ZHOU,Mei DONG,Yan QIN,Jianliang YANG,Changgong ZHANG,Xiaohong HAN,Yuankai SHI
Department of Medical Oncology,Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing Key Laboratory of Clinical Study onAnticancer Molecular Targeted Drugs,Beijing 100021,China
This study was supported by the Major Project of National Science and Technology(No.2012ZX09303012)

Yuankai SHI;E-mail:syuankai@ciacams.ac.cn

Objective:To compare the efficacy of a single injection of pegylated filgrastim with daily doses of filgrastim as prophylaxis for chemotherapy-induced neutropenia in Chinese cancer patients.Methods:Single-institution data from a phase 2 study and a phase 3 trial on pegylated filgrastim were combined to analyze the efficacy and safety parameters.In the two randomized crossover trials,patients with previously untreated cancers received two cycles of chemotherapy with identical regimen.In the study cycle,the patients received a single subcutaneous injection of pegylated filgrastim(100 μg/kg),whereas those in the control cycle received daily subcutaneous injections of filgrastim(5 μg/kg).Results:Among the 56 patients enrolled,53 were evaluable for efficacy.These patients received one cycle with pegylated filgrastim prophylaxis and one cycle with filgrastim support each.Results indicated that 94.3%(50/ 53)of the cycles with pegylated filgrastim or filgrastim support did not develop grade 4 neutropenia.Moreover,febrile neutropenia did not occur in the cycles.The incidence rates of antibiotic administration were 7.5%(4/53)and 3.8%(2/53)in the pegylated filgrastim and filgrastim cycles,respectively(P=0.678).The median duration of filgrastim administration was 10 days(3-14 days).Generally,the safety profile of pegylated filgrastim is similar to that of filgrastim,including skeletal pain,pain at the injection site,palpitation,fever, and fatigue.Conclusion:A single dose of pegylated filgrastim demonstrated comparable efficacy with 10 consecutive doses of filgrastim as prophylaxis for chemotherapy-induced neutropenia.

pegylated filgrastim,chemotherapy,neutropenia,filgrastim,adverse effect

10.3969/j.issn.1000-8179.20150577

中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科，抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室（北京市100021）

*本文課題受國家“新藥創制”科技重大專項基金（編號：2012ZX09303012）資助

石遠凱 syuankai@cicams.ac.cn

楊晟 專業方向為淋巴瘤、肺癌等疾病的診療與轉化性研究。

E-mail：medart@126.com