鹽酸羥考酮緩釋片用于癌痛治療的滴定*

楊平 綜述 王昆 審校

·癌痛治療專欄◆綜 述·

鹽酸羥考酮緩釋片用于癌痛治療的滴定*

楊平①綜述 王昆②審校

鹽酸羥考酮緩釋片作為一種新型的強阿片類鎮痛藥，鎮痛效果確切、口服安全性高、不良反應輕微，持續應用可提高癌痛患者的生存質量，是臨床治療中重度癌痛的首選藥物之一。針對鹽酸羥考酮緩釋片治療癌痛的藥理特點，近年國內外將其用于癌痛治療過程中的劑量調整，取得了很好的效果，本文對此進行綜述。

羥考酮緩釋片 癌痛 滴定

鹽酸羥考酮緩釋片是一種強效阿片類半合成鎮痛藥物，在國內外廣泛應用于中重度癌痛患者［1-3］，特別是內臟痛及神經病理性疼痛的治療［4-5］。近年來在用于癌痛治療過程中的劑量調整，取得了很好的臨床效果。本文對其藥理特點及其臨床應用，特別是癌痛治療的滴定進行綜述。

1 鹽酸羥考酮緩釋片的藥理特點

羥考酮的中文化學名稱為4，5-環氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽，英文化學名稱為4，5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorph inan-6-one hydrochloride，分子式為C18H21NO4.HCl，分子量為351.83。鹽酸羥考酮的合成是以二甲基嗎啡為起始原料，經氧化劑（如過氧化氫、過氧酸等）氧化得到14羥基嗎啡，再經氫化還原生成羥考酮，最后成鹽得到目標化合物［6］。

羥考酮為阿片受體純激動劑，對腦和脊髓的阿片受體具有親和力。羥考酮的作用類似嗎啡，主要藥理作用是鎮痛，其他藥理作用包括抗焦慮、止咳和鎮靜。羥考酮的使用無極量限制，鎮痛作用無封頂效應，僅受限于其不能耐受的副作用［7］。

羥考酮口服吸收良好，生物利用度為60%～87%。用藥劑量與血藥峰值濃度（Cmax）及與藥時曲線下面積（AUC）呈比例性變化。其平均消除半衰期為4.5 h，給藥后1 h起效，口服后約3 h達峰值濃度，約1天內達穩態。羥考酮的主要代謝產物是無藥理作用的去甲羥考酮和羥氫嗎啡酮，主要經腎臟排泄。

2 鹽酸羥考酮緩釋片在癌痛治療中的應用

2.1 羥考酮緩釋片的作用機制及其應用

羥考酮是一個廣譜止痛藥，其作用于μ受體和κ受體，而κ受體與內臟痛和神經病理性疼痛相關。因此，羥考酮對于內臟痛、神經病理性疼痛及炎性痛的療效優于其他阿片類藥物［8］。目前市場廣泛應用的鹽酸羥考酮緩釋片是羥考酮的新型制劑，含有38%即釋成分及62%緩釋成分，口服后會出現兩個釋放相，即提供快速鎮痛的早期快釋放相和隨后的持續釋放相。口服用藥后1 h內發揮鎮痛作用，同時保證12 h平穩鎮痛，生物利用度為60%～87%［9］。因此用藥次數減少，患者依從性增高。

有研究［10］顯示應用鹽酸羥考酮緩釋片治療120例中重度癌痛患者，口服初始劑量為10～20 mg/次，1次/12 h，并根據疼痛緩解程度調整劑量至理想鎮痛。采用數字評分法每日觀察患者疼痛評分（numer?ical rating scale，NRS）、疼痛緩解率、生存質量改善及不良反應的發生情況，共14天。結果提示疼痛總緩解率為96.7%，生存質量評分較治療前增高（P＜0.05），不良反應輕，患者食欲、睡眠、日常生活、精神狀態及與人際交往評分均較治療前增高，說明鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛效果滿意，并可改善患者的生存質量［11］。

一項1 824例羥考酮治療中重度癌痛的大型臨床研究結果顯示，羥考酮能有效緩解各種性質的癌痛，尤其對于神經病理性疼痛緩解率高，末次療效有效率高達93.6%［12］。Baek等［13］報道在門診應用大劑量羥考酮緩釋片（≥80 mg/d）連續服用超過8周治療重度癌痛，共觀察486例患者，結果顯示大劑量羥考酮緩釋片治療重度癌痛患者，安全、有效、耐受性良好。

2.2 鹽酸羥考酮緩釋片滴定

20世紀80年代WHO制定了三階梯止痛基本原則，推動了強阿片類止痛藥在全球癌痛患者中的合理應用。阿片類藥物的劑量滴定對治療的成功十分重要，在給予強阿片藥物鎮痛前進行滴定，既能充分迅速地控制疼痛，又能確定藥物達到治療窗的負荷和維持劑量，避免過高藥物濃度的副作用和過低濃度的無作用。

EAPC阿片類藥物治療癌痛指南（2012年）指出：嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的口服即釋、緩釋劑型可用于阿片劑量滴定，用這兩種劑型滴定時，均應按需補充口服即釋阿片類藥物控制爆發痛［14］。鹽酸羥考酮緩釋片劑型強調每12小時按時口服，藥物的即釋部分能在服藥1 h后起效，達峰時間和即釋嗎啡片相似。其10 mg劑型，即釋部分（38%）的劑量相當于嗎啡片劑5.7～7.6 mg，處于NCCN成人癌痛指南中阿片類藥物未耐受患者口服嗎啡滴定5～15 mg的初始劑量范圍內，因此是強阿片類藥物滴定時的合適選擇。

對于未達到阿片類藥物耐受的患者，經過評估對于出現癌痛中度及以上（NRS≥4分）患者，起始劑量可選擇鹽酸羥考酮緩釋片10 mg q12 h按時口服。首次服藥1 h后進行評估：如NRS＜4分則可繼續觀察，24 h內按需給予當前有效劑量（即釋嗎啡片5 mg）鎮痛；如NRS≥4分，應給予即釋嗎啡片5～10 mg口服，并在1 h后繼續評估，按NCCN指南即釋嗎啡滴定原則予以調整嗎啡片劑量。經過2～3個周期給藥，而NRS≥4分需重新評估，考慮給予嗎啡針皮下注射鎮痛。24 h內按當前有效劑量按需給予即釋嗎啡片。

對于阿片類藥物耐受患者疼痛控制不達標的，出現癌痛中度及以上（NRS≥4分），參照阿片類藥物鎮痛效能比，將其他強阿片類藥物轉換為相應劑量鹽酸羥考酮緩釋片，分成2份每12小時按時口服1次。口服嗎啡轉換為口服羥考酮相對鎮痛效能比為1:1.5～2。對于需要從芬太尼透皮貼劑轉換為口服鎮痛藥的患者，參照4.2 μg/h芬太尼透皮貼劑（骨架型）相當于30 mg/d口服羥考酮的鎮痛效能比進行轉換，并減量25%～30%作為滴定的起始劑量［15］。首次服藥1 h后進行評估：如NRS評分＜4分則可繼續觀察，24 h內按需給予當前有效劑量即釋嗎啡片（相當于當前24 h鹽酸羥考酮緩釋片總量10%～20%）；如NRS≥4分，給予即釋嗎啡片（劑量相當于目前24 h鹽酸羥考酮緩釋片總量10%～20%）并在1 h后繼續評估，按NCCN指南即釋嗎啡滴定原則予以調整嗎啡片劑量，如2～3個周期給藥，而NRS≥4分需重新評估，考慮給予嗎啡針皮下注射。24 h內按當前有效劑量按需給予即釋嗎啡片［16］。如患者滴定前使用鎮痛藥為芬太尼貼劑，則需要撤下芬太尼貼劑18 h后才可使用鹽酸羥考酮緩釋片。次日鹽酸羥考酮緩釋片給藥劑量為前24 h鹽酸羥考酮緩釋片固定量+前24 h即釋嗎啡總解救量（口服嗎啡轉換為口服羥考酮相對鎮痛效能比為1:1.5～2）。該劑量分成2份，每12小時口服1次［17］。

2.3 持續用藥

癌痛患者需持續用藥，及時評估，如有爆發痛（NRS≥4分）出現，即釋嗎啡的解救量相當于24 h鹽酸羥考酮緩釋片總量10%～20%，24 h內出現3次及以上的爆發痛，需考慮增加背景劑量。前24 h鹽酸羥考酮固定量+前24 h即釋嗎啡片總解救量（口服嗎啡轉換為口服羥考酮相對鎮痛效能比為1:1.5～2）。該劑量分成2份，每12小時口服1次。

一項關于持續用藥的研究表明，堅持使用鹽酸羥考酮緩釋片，可顯著提高癌痛患者的生存質量，羥考酮顯著降低中度疼痛患者NRS分值（P＜0.01），同時增加患者QOL評分值（P＜0.01），除便秘、惡心、嘔吐及嗜睡外未見其他嚴重不良反應［18］。

3 結語

鹽酸羥考酮緩釋片作為一種新型的強阿片類鎮痛藥，鎮痛效果確切、口服安全性高、不良反應輕微，可用于止痛過程中強阿片類藥物的滴定，從而提高癌痛患者的生存質量，是治療中重度癌痛的首選藥物之一。

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（2015-03-20收稿）

（2015-06-02修回）

（編輯：邢穎）

Hydrochloride oxycodone sustained-release tablet for titration in cancer pain management

Ping YANG1,Kun WANG2
1Department of Oncology,Navy General Hospital,Beijing 100048,China;2Department of Pain Treatment,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China
This work was supported by the Research Center Project of Health Science and Technology Development for the Ministry of Health(No.W2011BX038)

Kun WANG;E-mail:wangk1128@sina.com

Oxycodone sustained-release tablet is a new formulation of potent opioids,which are characterized by their exact analgesic effect,high safety for oral administration,and slight adverse drug reaction.Oxycodone improves the quality of life of patients with cancer pains and is among the selected drugs used for controlling moderate and severe cancer pains.Relief from prolonged pain is achieved by adjusting the dose of Oxycontin(oxycodone hydrochloride)sustained-release tablet according to its pharmacological characteristics.The details are reviewed in this article.

oxycodone sustained-release tablet,cancer pain,titration

10.3969/j.issn.1000-8179.20150325

①北京解放軍海軍總醫院腫瘤科（北京市100048）；②天津醫科大學腫瘤醫院疼痛治療科

*本文課題受衛生部醫藥衛生科技發展研究中心項目（編號：W2011BX038）資助

王昆 wangk1128@sina.com

楊平 專業方向為各種實體腫瘤的化療、分子靶向治療和生物免疫治療。

E-mail：yangping177@aliyun.com