急性腦梗死患者血小板聚集率和早期復發的相關性研究

王沙沙 岳術義 盧 波

河北保定市第二中心醫院神經內科 保定 072750

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是指腦部血液循環障礙、缺血、缺氧導致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，占全部腦卒中的80%以上。研究表明，盡管使用抗血小板、調脂藥物及積極控制各種危險因素，仍有相當比例腦梗死患者復發。血小板聚集率是血小板功能的一個重要檢測指標，其數值越高，血小板越易形成血栓。這可能是初發腦梗死形成重要機制之一，但其是否能預測短期內腦梗死的復發風險，尚有待研究。基于此，本研究通過測定急性腦梗死患者的血小板聚集率，探討其與短期隨訪期間卒中復發的關系，以指導腦梗死的臨床二級預防，避免腦梗死的復發，現介紹如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 以我院神經內科2013-01—2013-03臨床及影像學支持診斷為急性腦梗死并住院治療的205例患者為研究對象，男129例，平均年齡（57．76±13．94）歲；女76例，平均年齡（66．29±14．13）歲。腦梗死診斷標準符合1995年第4屆全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準［1］。記錄其血管病危險因素包括：高血壓史、糖尿病史、冠心病史、高血脂、高同型半胱氨酸血癥及吸煙、飲酒情況等。評測患者入住醫院時卒中量表（NIHSS），并給予患者計算機斷層掃描血管成像（CTA）和（或）磁共振血管成像（MRA）、頭顱磁MRI（包括DWI像）、頸動脈彩超和（或）經顱多普勒（TCD）以明確患者有無腦血管狹窄及確定急性腦梗死的診斷。平均隨訪6個月，當出現終點事件（復發性腦梗死）時，隨訪終止，記錄復發性腦梗死出現的時間。復發性腦梗死定義為：患者出現新的神經功能缺損癥狀并符合腦卒中的診斷標準，這些癥狀是在原有病情穩定或改善24h 后出現，并經頭顱CT 或MRI證實。排除標準：臨床資料不完整者；年齡＜18歲或＞85歲；各種血液疾病，出血或有出血傾向的；有明確活動性消化性潰瘍，嚴重貧血；血小板計數＞400×109個／L 或＜100×109個／L；近4周內有外傷和內臟手術史（包括組織活檢）；近4周內使用潘生丁、華法林、抵克立得、肝素者；合并嚴重心力衰竭（NYHAⅣ級）、惡性腫瘤、肝腎功能不全（血Cr≥178μmol／L）和（或）谷丙轉氨酶（ALT）≥80U／L；不能嚴格遵囑服藥者；不能繼續隨訪者；死亡者。

1．2 方法 患者服用阿司匹林100mg 7d后，空腹抽肘靜脈血2．7mL置于含有0．3mL 3．8%枸櫞酸鈉溶液試管，二者充分混勻。制備富血小板血漿（PRP）：1 000r／min離心6 min，取表層富含血小板血漿0．5mL。制備貧血小板血漿（PPP）：3 000r／min 離心5 min，取表層貧血小板血漿0．5 mL。按PRP濃度用自身PPP配成250×109／L 濃度梯度的血漿，測量血小板聚集率。測定儀器為普利生公司的LBYNJ4packs 4血小板聚集儀。二磷酸腺苷試劑為Sigma公司提供，配制好后在-20 ℃冰箱保存。通過我院100例正常職工（25～35歲）健康獻血員測定，制定出本院化驗室比濁法測定血小板聚集性的正常值為42%～70%。血小板聚集率＞70%為高血小板聚集率。

1．3 統計學處理 采用SPSS 13．0版軟件進行統計分析，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗或方差分析，應用Logistic回歸分析影響復發性腦卒中和高血小板聚集率的危險因素，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 入組患者人口構成情況及高血小板聚集率的發病率 205例患者，平均隨訪（6±0．2）月，復發40例（19．51%）。血管狹窄者99例（48%），高脂血癥43例（21%），高血壓119例（58%），糖尿病43例（21%），冠心病52例（25%），吸煙89例（43%），飲 酒57 例（28%），既往服用他汀類藥物126 例（61%）。血小板聚集率增高者57例（28%），同型半胱氨酸＞15mmol／L者56例（27%）。復發組和未復發組年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、NIHSS評分及同型半胱氨酸水平差異無統計學意義（P≥0．05），而復發者血小板聚集率增高及高脂血癥比例較未復發者明顯增多（P＜0．05），見表1。血小板聚集率增高血小板聚集率（OR＝2．359；95%CI1．063～5．237；P＝0．039 8）、高脂血癥（OR＝3．591；95%CI1．602～8．051；P＝0．001 9）和血小板聚集率增高呈正相關。

2．2 復發性腦血管病的危險因素及血小板聚集率與相關性

以腦梗死復發與否作為因變量，血小板聚集率、高脂血癥作為自變量，調整上述危險因素經多因素Logistic回歸發現：血小板聚集率（r＝2．359；95%CI1．063～5．237；P＝0．039 8）；高脂血癥（r＝3．591；95%CI1．602～8．051；P＝0．001 9）為復發性腦卒中的危險因素。

2．3 血小板聚集率高的危險因素 以血小板聚集率增高和正常作為因變量，各種腦血管病危險因素作為自變量，單因素分析經t檢驗或卡方檢驗發現：腦梗死是否復發（P＝0．000 5）、高脂血癥（P＜0．0000）為血小板聚集率增高的獨立危險因素，見表2。以血小板聚集率增高或正常作為因變量，腦梗死是否復發、高脂血癥為自變量，調整上述危險因素后經多因素Logistic回歸發現：腦梗死復發（r＝2．302；95%CI1．040～5．098；P＝0．039 8）；高脂血癥（r＝3．148；95%CI1．464～6．772；P＝0．003 3）為血小板聚集率升高的危險因素，高脂血癥可影響血小板聚集率。

3 討論

流行病學調查顯示，近10多年來我國腦梗死的發病率逐年上升，復發性腦梗死占所有腦梗死的1／4左右，年腦梗死復發率為27%，＜45歲者腦梗死發病率為9．77%［2］。有關腦梗死復發率的報道不一，國外有報道腦梗死后1～2a腦梗死的復發率為14%～17%［3］，國內有報道腦梗死的復發率為20%［4］。本研究對205例腦梗死患者隨訪6個月，其中40例復發，高于國內外的報道。流行病學研究結果表明，原發性高血壓、糖尿病、冠心病是影響腦梗死復發的重要危險因素，本研究進行Logistic回歸分析發現高血壓、糖尿病、冠心病與腦梗死復發間無差異，這與大多數研究結果不同，可能與研究樣本量少有關或發現危險因素的患者積極控制原發病有關。

阿司匹林抵抗的生化定義為服用常規劑量的阿司匹林不能有效抑制血小板功能及血栓素的（TXA2）合成，用10 μmol／L 的二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板平均聚集率≥70%和用0．5mg／L的花生四烯酸（AA）誘導的平均聚集率≥20%者為阿司匹林抵抗。符合上述條件之一者為阿司匹林半抵抗（aspirin semiresponders，ASR）［5］。阿司匹林抵抗的機制：（1）血小板被其他路徑激活，不能被阿司匹林阻斷；（2）需要比常規劑量更大的劑量才能得到最佳抗聚效果；（3）雖然應用常規劑量阿司匹林但仍能生成血栓素A2（TXA2）。國外學者Altmanal等［6］研究近20a阿司匹林及阿司匹林抵抗的相關性，指出AR 與血管事件性死亡、心肌梗死和腦卒中之間有顯著關聯，尤其在缺血性卒中二級預防中，有高達8．2%～37%患者失敗。Lepantalo 等［7］在 對101 名穩定型冠心病患者研究中發現阿司匹林抵抗患者編碼COX-1 的A842G 基因由于攜帶罕見的G 等位基因，表現出COX-1基因多態性。Fitzgerald 等［8］認為阿司匹林抵抗受阿司匹林的劑量、患者服藥的依從性、疾病的嚴重程度、基因因素、炎癥、糖尿病、高脂血癥、吸煙和藥物間的相互作用有關。

總之，血小板聚集率增高患者腦梗死復發率增加，提示可監測血小板聚集率，及時發現易早期復發患者。同時，血小板聚集率增高的患者，可積極控制高脂血癥，服用他汀類藥物減少腦梗死早期復發［9］。針對目前臨床使用阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗血小板治療可通過監測血小板聚集率進行進一步統計學研究以避免阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的發生。

表1 人口學資料、合并疾病等與急性腦梗死復發的相關性分析

表2 人口學資料、合并疾病等與血小板聚集率異常的相關性分析

［1］全國第4 屆腦血管病學術會議．各類腦血管疾病診斷要點［J］．中華神經科雜志，1996，29（6）：379-381．

［2］高天理，張茁．卒中的預防重于治療［J］．北京醫學，2005，27（11）：674．

［3］Saceo R，Wolf P，Kannel W，et al．Survival and recurrence following stroke：The framingham study［J］．Stroke，1982（13）：290-295．

［4］易興陽，潘光強，余昌明，等．頸動脈粥樣硬化與腦梗死復發的關系探討［J］．中華神經科雜志，2002，35（1）：68-70．

［5］Gum P，Kottke M，Welsh P，et al．A prospective，blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease［J］．Coil Cardiol，2003，41（6）：961-965．

［6］Morrow J．The isoprostanes：their quantification as an index of oxidant stress status in vivo［J］．Drug Metab Rev，2000，32（3-4）：377-385．

［7］Lepantalo A，Mikkelsson J，Resendiz J，et al．Polymorphisms of COX-l and GPVI associate with the antiplatelet effect of aspirin in coronary artery disease patients［J］．Thromb Haemost，2006，95（2）：253-259．

［8］Fitzgerald R，Pirmohamed M．Aspirin resistance：effect of clinical，biochemical and genetic factors［J］．Pharmacol Ther，2011，130（2）：213-215．

［9］陳孝東，王光勝，曹勇軍，等．雙重抗血小板治療對急性腦梗死患者血小板活化及聚集的影響［J］．中國實用神經疾病雜志，2009，12（24）：7-10．