阿立哌唑治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應的關系

李麗枝

廣西桂林市社會福利醫院 桂林 541001

精神分裂癥是一組病因未明的重性精神病，多在青壯年亞急性或緩慢起病，臨床上表現為癥狀各異的綜合征，涉及感知、思維、行為、情感等多方面的障礙及精神活動不協調。精神分裂癥是所有精神疾病中最為復雜的一種，是嚴重、急慢性、致殘性疾病。臨床主要以藥物治療為主，阿立哌唑是喹啉銅衍生物，屬于第三代非典型抗精神病藥物，可穩定多巴胺系統，對精神分裂癥患者的陽性與陰性癥狀均有治療作用。本文就阿立哌唑治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應間的相關性分析如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選取2011-01—2013-01入院診治的精神分裂癥患者72例，所有患者均符合DSM-IV（《美國精神病診斷與統計手冊》第4版）及CCMD-3（《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版）中對于精神分裂癥的診斷標準［1］。入組標準：所有患者或合法監護人均簽署知情同意書；陽性癥狀（SAPS）與陰性癥狀（SANS）量表（PANSS）評分≥60 分，且陽性癥狀量表中有3個以上條目≥4分；年齡18～45歲，漢族。排除標準：合并嚴重的聽力、語言障礙及嚴重心肝腎消化系統、內分泌系統及中樞神經系統等軀體疾病，或精神發育遲滯不能有效配合該次研究者；器質性疾病所致的精神障礙，非依賴性物質或精神活性物質所致的精神障礙；合并其他DSM-IV I軸診斷；合并HIV 感染及相關免疫疾病者，藥物濫用者，對阿立哌唑及相關輔料過敏者；孕婦或哺乳期婦女；肝腎功能異常患者，高血壓、糖尿病、冠心病家族史者；入組前6周應用過長效精神病藥物，入組前4周服用過氯氮平且氯氮平常規治療無效，入組前2周接受過抗精神病藥物治療或服用過CYP3A4、CYP2D6的抑制劑、誘導劑的患者；極度興奮躁動，需電休克治療者。72例患者中，男42例，女30例；年齡18～45歲，平均（29．4±3．6）歲；病程3個月～17a。

1．2 治療方法 入組患者首先進行1周藥物清洗，之后給以阿立哌唑片（國藥準字H20041507）非固定劑量給藥。阿立哌唑，口服，2次／d（9：00，18：00），起始劑量為5mg／d，1周內加至15～20mg／d；第2周為20～30mg／d，共6周，過度興奮患者可于1周后聯用氯硝西泮，睡眠障礙可用地西泮，治療過程中視患者個體情況應用普萘洛爾或苯海索。

1．3 療效分析 所有患者在入組前及治療結束時進行生化檢查、心電圖檢查及生化檢查，同時在入院后連續7d、1周、2周、3周、4周末進行不良反應記錄及PANSS評分（PANSS減分率＝（基線分-第n次評分）／［（基線分-30）×100%］，評分的內部一致性系數Kappa值為0．8，PANSS 減分率≥25%為有效，＜25%為無效。SANS／SAPS減分率＝（基線分-第n次評分）／基線分×100%。

1．4 血藥濃度測定方法 在患者服藥后的1、2、4、8周末行量表評定，于測定當天清晨6：00采集患者肘靜脈血5 mL，置于無添加劑的離心管中，離心后取上清液冷藏（-85℃），待成批測定［2］。應用高效液相色譜法測定血清中阿立哌唑的濃度。儀器應用Vertex Sti P5 000型高效液相色譜儀（自動進樣器、在線脫氣機、柱溫箱、DAD 檢測器、化學工作站軟件），上海醫科大學儀器廠提供的XW-80旋渦混合器，上海精密科學儀器有限公司提供的TG332A 微量分析天平。阿立哌唑對照品（成都大西南制藥有限公司，批號050705），內標物為替米沙坦（天易；規格40 mg；國藥準字H20041746；河南天方藥業股份有限公司）。甲醇、乙腈（美國默克）均為色譜純，其他試劑為分析純。應用Agela Venusil XBP-C18色譜柱（150mm×2．1mm，5μm），柱溫30℃。流動相為乙腈：0．03mol／L醋酸銨（66：34，v／v），流速0．35 mL／min［3］。檢測波長254nm，進樣量30μL。回歸方程為Y＝15．5X-2．72，r＝0．998，阿立哌唑在20～640μg／L 濃度范圍內線性關系良好。靈敏度試驗：血清最低檢測濃度為5μg／L，最低檢測量為2．5ng，S／N≥3。精密度試驗：日內相對標準偏差RSD＜4．5%，日漸相對標準偏差＜6．8%。平均萃取回收率為81%，方法回收率為96%～105%。

1．5 統計學處理 所有數據均應用SPSS 19．0軟件分析，治療前后療效評分及不同血藥濃度組減分率的比較應用Wilcoxon符號軼檢驗，有效率的比較應用Fisher確切概率法，血藥濃度與臨床療效的相關性應用Spearman非參數等級相關檢驗。所有軟件分析應用雙側檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 療效分 第2周末PANSS總分與SAPS、一般病理癥狀與基線數據相比均顯著降低，第4周末與第8周末各指標均顯著降低。見表1。

表1 治療前后PANSS總分及相關量表比較 （±s）

表1 治療前后PANSS總分及相關量表比較 （±s）

注：與基線比較，＊P＜0．05，＃P＜0．01

指標 PANSS總分 SAPS SANS 一般病理癥狀基線87±9 27±5 23±4 36±5第1周末 85±10 25±5 22±4 35±5第2周末 74±10＃ 22±5＊ 21±6 31±5＃第4周末 60±11＃ 17±5＃ 16±4＃ 27±5＃第8周末 53±12＃ 14±5＃ 14±5＃ 24±5＃

2．2 血藥濃度與療效的相關性 第4、8周末血藥濃度與藥物劑量呈顯著正相關，第2、4、8周末血藥濃度與PANSS減分率顯著正相關。見表2。

表2 血藥濃度與療效的相關性

表3 有效組與無效組間血藥濃度比較 （μg／L）

2．3 有效組與無效組間血藥濃度比較 截止第8周末，72例患者中有效51例，有效率為70．83%，但有效組的血藥濃度在第4、8周末均較無效者顯著增高，第8周末有效組的血藥濃度范圍為（487±145）μg／L，血藥濃度的四分位間距為348～623μg／L。見表3。

3 討論

阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑及5-HT2A 受體的拮抗劑，故阿立哌唑可同時改善精神分裂癥患者的陽性癥狀與陰性癥狀。另有研究認為，阿立哌唑對精神分裂癥、急性躁狂發作病人及分裂情感性精神障礙的患者均有良好的療效。阿立哌唑的半衰期為75h，為維持阿立哌唑有效的血藥濃度給藥時間為1次／d，基于該藥在中國精神病患者的臨床應用經驗欠缺［4］，根據精神科藥物的用藥習慣及臨床用藥的安全性，故安排2次／d給藥。

在本次研究中，第2周末PANSS總分與SAPS、一般病理癥狀與基線數據相比均顯著降低，第4周末與第8周末各指標均顯著降低，提示阿立哌唑對陽性癥狀的療法發揮時間快于陰性癥狀。第4、8周末血藥濃度與藥物劑量呈顯著正相關，第2、4、8周末血藥濃度與PANSS減分率顯著正相關。提示治療4周末，除無效病例外，阿立哌唑濃度較高的患者，療效相對較好。截止第8周末，72例患者中有效51例，有效率70．83%，但有效組的血藥濃度在第4、8周末均較無效者顯著增高，提示藥物劑量并不能真正反映藥物濃度和預測藥物的療效，可能與個體差異及用藥相關的外在因素有關［5］。另外，研究結果提示藥物劑量與PANSS減分率無相關性，而應用血藥濃度檢測則可避免上述弊端［6］，有利于調整臨床藥物劑量，減少治療的盲目性，從而獲得最佳治療效果。

李建華等［7］研究發現，阿立哌唑的最佳血藥濃度為363 μg／L，發生不良反應的血藥濃度為最佳截斷值為540μg／L，通過接合四分位間距推斷方法及工作特征曲線，得出阿立哌唑血藥濃度在350～540μg／L 范圍內療效較好，不良反應較輕。而左笑叢等［8］認為，阿立哌唑穩態谷濃度參考值為350 μg／L，穩態谷濃度在鈣濃度以上的患者有效率顯著高于該濃度以下的患者。本研究第8周末有效組的血藥濃度范圍為（487±145）μg／L，血藥濃度的四分位間距為348～623μg／L。本次研究的局限性為樣本量較少，對于聯合用藥、吸煙飲酒、體重指數對阿立哌唑血藥濃度的影響，阿立哌唑活性代謝產物脫氫阿立哌唑的濃度未做檢測，另外對于阿立哌唑臨床療效與不良反應的相關性未做探究等。

總之，阿立哌唑治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應存在一定的相關性，血藥濃度的四分位間距為348～623μg／L。

［1］溫預關，施玉旋，王廣發，等．反相高效液相色譜法測定人血漿中阿立哌唑的濃度［J］．中國醫院藥學雜志，2006，26（1）：50-52．

［2］吳逢春，佘生林，譚就維，等．阿立哌唑治療急性期精神分裂癥的血藥濃度與劑量及療效的相關性［J］．廣東醫學，2013，34（12）：1 908-1 911．

［3］楊春霞，何粵紅，張少川，等．精神分裂癥患者阿立哌唑有效閾濃度測定及意義［J］．山東醫藥，2012，52（27）：68-69．

［4］劉文憲，陳清霞，周桂成，等．高效液相色譜法同時測定人血漿中舍曲林與阿立哌唑濃度［J］．醫藥導報，2011，30（12）：1 552-1 555．

［5］蔣平，劉紅梅，任娟娟，等．聯合用藥精神障礙患者氯氮平血藥濃度監測［J］．第二軍醫大學學報，2013，34（7）：759-763．

［6］劉偉忠，黃偉僑，劉文憲，等．RP-HPLC 測定人血漿中阿立哌唑的濃度［J］．現代食品與藥品雜志，2006，16（4）：17-19．

［7］李建華，鐘華，沈衛民，等．阿立派唑治療精神分裂癥的血藥濃度與臨床效應關系研究［J］．中國臨床藥理學與治療學，2011，16（1）：76-81．

［8］左笑叢，劉世坤，朱運貴，等．阿立哌唑的血藥濃度與其治療精神分裂癥療效的相關性分析［J］．中國新藥與臨床雜志，2006，25（8）：601-605．