沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝的臨床觀察

唐曉梅 黃建君 陳國平

沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝的臨床觀察

唐曉梅 黃建君 陳國平

目的 探討沙格列汀聯合二甲雙胍對2型糖尿?。═2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）的臨床療效。方法 將86例T2DM合并NAFLD患者隨機分為觀察組和對照組，兩組均在飲食運動和二甲雙胍治療基礎上血糖控制不佳，予觀察組加沙格列汀，對照組加格列齊特，口服治療，觀察6個月。比較兩組治療前后體重（WC）、體質量指數（BMI）、血糖（FPG、2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、肝功能（AST、ALT、GGT）、血脂（TC、TG）、血尿酸（SUA）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR），肝臟B超的變化情況。并判斷兩組治療效果。結果 治療后，兩組FPG、2hPG、HbA1C均有明顯下降（P＜0.001），但組間差異無統計學意義；觀察組肝功能、胰島素抵抗指數、TG、SUA較治療前明顯改善（P＜0.001），與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組改善脂肪肝效果明顯優于對照組，組間比較差異有統計學意義（P=0.001）。結論 沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD療效明確，改善脂肪肝及胰島素抵抗的效果優于二甲雙胍聯合格列齊特。

2型糖尿病 非酒精性脂肪肝 沙格列汀

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種獲得性代謝應激性的肝損傷，與2型糖尿病（T2DM）、肥胖、代謝綜合征密切相關。近年來研究認為［1］，在NAFLD患者血清中發現較高水平的二肽基肽酶-4（DPP-4），且應用DPP-4抑制劑除降血糖外，還可改善糖尿病合并NAFLD患者的肝功能及肝纖維化程度［2，3］。本文比較沙格列汀和格列齊特治療T2DM合并NAFLD患者的臨床療效。報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2013年1月至2014年6月本院初診T2DM合并NAFLD患者86例，納入標準：年齡18～67歲，HbA1C：7.1%～10.2%，經飲食運動及二甲雙胍治療1個月未達標的初診糖尿病患者，排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發性糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態、糖尿病合并嚴重肝、腎功能損害（丙氨酸轉氨酶＞100U/L，肌酐清除率＜80ml/min）、感染、應激、腦卒中及急性冠脈綜合征的患者，排除酗酒（男＜140g/周，女＜70g/周）、急慢性病毒性肝炎、藥物性肝損害、自身免疫性肝炎、遺傳性疾病、肝豆狀核變性等。所有入選患者糖尿病診斷均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，NAFLD診斷符合2010年中華醫學會肝臟病學分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南》［4］的診斷標準。

1.2 方法 所有患者隨機分為兩組，均在二甲雙胍基礎上聯合用藥，觀察組44例給予沙格列汀5mg口服，1次/d。對照組42例給予格列齊特緩釋片，根據血糖調整用量，如控制不佳可加量至60mg，1次/d，觀察6個月。兩組基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 觀察指標 所有患者入組前均測體重（WC）、體質量指數（BMI）、肝功能（AST、ALT、GGT）、血尿酸（SUA）、血脂（TC、TG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、肝臟B超檢查，糖耐量試驗（OGTT）、同步測空腹血糖（FPG）和餐后2h血糖（2hPG）及胰島素，并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）［空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5］。治療后每個月測空腹及餐后2h血糖、肝功能、體重及BMI。3個月及6個月時加測HbA1C及肝臟B超檢查。

1.4 脂肪肝療效判定 顯效：治療后肝功能、血脂恢復正常，肝臟B超顯示脂肪肝治愈。有效：治療后肝功能、血脂下降至治療前的＜2/3，肝臟B超檢查顯示肝回聲嚴重程度改善一個等級。無效：治療后肝功能、血脂下降至治療前＞2/3，肝臟B超檢查較治療前無變化或加重。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0軟件。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后脂肪肝療效比較 見表1。

2.2 兩組治療前后觀察指標比較 見表2。

表1 兩組患者脂肪肝療效比較（n）

2.3 兩組不良反應發生情況比較 治療期間，觀察組未發生低血糖反應，對照組發生低血糖反應3例（Fisher’s exact=0.112），均為輕度，進食后即緩解，兩組均無明顯胃腸道反應，無明顯肝、腎功能損害。

表2 兩組治療前后各觀察指標比較（x±s）

3 討論

隨著人們飲食結構和生活方式的改變以及肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，糖尿病及非酒精性脂肪肝的發病率增長迅速，而NAFLD在糖尿病人群中占80%［5］。與單純性T2DM患者相比較，伴有NAFLD的患者胰島素抵抗更明顯，其血糖更加難以控制［6］；同時，隨著T2DM病情的進展，肝臟脂肪進一步堆積，肝損傷加重，發展成肝硬化的概率更大。研究表明［7，8］，NAFLD是T2DM大血管及微血管并發癥的獨立危險因素。因此，應重視初診糖尿病患者合并NAFLD的治療，選擇藥物應降血糖，并改善胰島素抵抗，以有效改善脂肪肝的各項指標。

近年來的研究證實［3］，在肥胖和糖尿病早期應用腸促胰素有潛在的改善肝臟脂肪沉積的作用。一方面胰升糖素樣肽-1（GLP-1）通過促進葡萄糖依賴的胰島素分泌及合成，抑制胰高血糖素的分泌，促進β細胞增殖再生，抑制β細胞凋亡，達到臨床降血糖的目的。另一方面，GLP-1可使肝臟內炎癥和促纖維因子的表達下降，改善胰島素抵抗，減輕肝臟脂肪沉積，抑制或逆轉肝細胞變性、壞死和纖維化。而DPP-4抑制劑沙格列汀可抑制GLP-1降解，提高內源性活性GLP-1濃度，特異性延長對DPP-4的抑制［9］，從而延長內源性GLP-1的持續作用時間，達到臨床降血糖、改善胰島素抵抗、減輕脂肪肝、控制體重的目的。

本資料顯示，沙格列汀聯合二甲雙胍可有效降低T2DM合并NAFLD患者的FPG、2hPG和HbA1C等指標，其降糖效果與格列齊特相當，二者比較差異無統計學意義，與既往研究相似［10，11］。另外，在降低胰島素抵抗、甘油三酯、血尿酸，改善脂肪肝和肝功能方面優于對照組，差異均有統計學意義。表明與格列齊特比較，沙格列汀除具有同等水平的降血糖作用以外，還具有良好改善NAFLD的作用。提示對新診斷的T2DM合并NAFLD患者，可優先考慮DPP-4抑制劑作為二甲雙胍治療基礎上的聯合用藥。

1 Balaban YH, Korkusuz P, Simsek H, et al. Dipeptidyl peptidase Ⅳ(DPPⅣ)in NASH patients, Ann Hepatol, 2007, 6(4): 242～250.

2 Iwasaki T, Yoneda M, Inamori M, et al. Sitagliptin as a novel treatment agent for non-alcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus . Hepato- gastroenterology, 2011, 58(112): 2013～2015.

3 Itou M, Kawaguchi T, Taniguchi E, et al. Dipeptidyl peptidase Ⅳinhibitor improves insulin resistance and steatosis in a refractory nonalcoholic fatty liver disease patient: a case report . Gastroenterology, 2012, 6(2): 538～544.

4 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南. 中華肝病雜志, 2010,18(3): 163～166.

5 段曉燕,范建高.2010亞太肝病學會非酒精性脂肪肝病紀要.實用肝病學雜志, 2010, 13(5): 241～244.

6 孫治華,崔麗萍.新診斷2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝臨床特征及胰島素抵抗特點分析. 中國醫師雜志, 2014, 7(7): 916～918.

7 Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients . Diabetes Care, 2007, 30(5): 1212～1218.

8 張淑貴, 任亮, 龔瑩, 等. 2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝臨床分析. 實用糖尿病雜志, 2011, 7(5):15.

9 Zhao G, Taunk PC, Magnin DR, et al. Diprolyl nitriles as potent dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitors . Bioorg Med Chem Lett, 2005, 15(18): 3992～3995.

10 朱鳳, 宋曉燕. 沙格列汀治療2型糖尿病的療效及其對胰島β細胞功能影響的研究. 中國糖尿病雜志, 2014, 22(6): 494～496.

11 Boulton DW, Goyal A, Li L, et al. The effects of age and gender on the single-dose, pharmacokinetics and safety of saxagliptin in healthy subjects . Diabetes, 2008, 57 Suppl. 1: A164.

313200 浙江省德清縣人民醫院