老年女性乳腺癌增殖細胞核抗原表達與雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2的相關性

雷雙根　余小芬雷秋模　(南昌市第三醫院乳腺腫瘤科，江西　南昌　330009)

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老年女性乳腺癌增殖細胞核抗原表達與雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2的相關性

雷雙根余小芬1雷秋模(南昌市第三醫院乳腺腫瘤科，江西南昌330009)

〔摘要〕目的探討增殖細胞核抗原(Ki67)、雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)在老年女性乳腺癌中的表達及其相關性。方法收集127例老年女性乳腺癌標本，采用免疫組化方法檢測Ki67表達，分析其與ER、PR、Her-2等臨床病理特征的相關性。結果Ki67表達陽性率為73. 2%; Ki67陽性表達與病理類型、臨床分期、淋巴結轉移數無關;與ER、PR及Her-2的表達相關(P＜0. 05)。結論Ki67 與Her-2在乳腺癌發生、發展中可能起協同作用。

〔關鍵詞〕乳腺癌;增殖細胞核抗原(Ki67);雌激素受體;孕激素受體;人表皮生長因子受體

1南昌市第三醫院腫瘤內科

第一作者:雷雙根(1977-)，男，在讀碩士，主治醫師，主要從事乳腺腫瘤外科疾病研究。

乳腺癌是女性的常見惡性腫瘤，發病率及死亡率居發達國家女性惡性腫瘤之首〔1〕，據報道，全球每年新增120～140萬女性乳腺癌病例，每年約有50萬的患者死于該病〔2〕。隨著人口老齡化，老年女性乳腺癌的發病率亦在不斷增多〔3〕。老年乳腺癌患者作為乳腺癌的一個特殊群體，有其獨特的生物學特性，探討老年乳腺癌的生物學特點及機制具有重要的臨床意義。本研究探討增殖細胞核抗原(Ki67)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(Her)-2與老年女性乳腺癌的關系。

1　資料與方法

1. 1一般資料收集2010年1月至2013年3月間南昌市第三醫院乳腺外科手術切除的乳腺癌病理存檔蠟塊127例，所有病例均為≥60歲女性，年齡60～82歲，中位年齡64歲;所有入選病例均經病理診斷證實，且在術前均未行放、化療及內分泌治療。

1. 2主要材料及試劑Ki67、ER、PR、Her-2抗體及S-P試劑盒均購自福州邁新生物技術有限公司。

1. 3免疫組織化學染色法將石蠟標本連續4 μm切片后貼附于載玻片上，烤片2 h。常規脫蠟、水化，高溫修復抗原。按照免疫組化試劑盒操作規程逐步進行操作。以PBS緩沖液代替一抗作為陰性對照，已知陽性切片作為陽性對照。

1. 4結果判定Ki67陽性表達多為棕黃色核著色，少數為較弱的細胞質染色。每張切片選取10個高倍視野，采用陽性細胞比例評定結果，陽性細胞數＜10%為陰性(－); 10%～25%為弱陽性(+); 26%～50%為陽性();＞50%為強陽性()。所有陽性細胞數≥10%均視為陽性病例。

1. 5統計學分析采用SPSS17. 0軟件進行χ2檢驗，相關性分析采用Spearman等級相關分析法。

2　結果

2. 1 Ki67、ER、PR及Her-2的表達情況本研究127例乳腺癌患者中Ki67陽性表達93例(+ 55例，23例，15例，73. 2%)。ER陽性表達96例(+ 24例，23例，49例，75. 6%)。PR陽性表達80例(+ 30例，24例，26例，63. 0%)，Her-2陽性表達93例(+ 39例，31例，23例)(73. 2%)。

2. 2 Ki67表達與臨床病理特征的關系本研究發現Ki67蛋白表達與患者的腫瘤部位、病理學類型、臨床分期、淋巴結轉移數的表達無關(r =－0. 018，P = 0. 067; r = 0. 146，P = 0. 100; r = －0. 050，P=0. 836; r=－0. 120，P= 0. 198);與ER、PR陽性表達呈負相關(r =－0. 178，P = 0. 045; r =－0. 169，P = 0. 047);與Her-2的陽性表達呈正相關(r=0. 289，P=0. 005)。見表1。

表1　 Ki67表達與臨床病理特征的關系(n)

3　討論

乳腺癌的發生、發展與其他惡性腫瘤相似，是一個多階段、多基因變異積累等因素參與作用的結果〔4〕。研究表明，乳腺癌的治療、預后與其相關生物學信息相關，如人表皮生長因子受體(Her-2)是乳腺癌明確的預后指標及藥物治療效果的預測指標〔5，6〕，其過度表達者局部復發和遠處轉移率均比不表達或低表達者高，預后差; ER、PR則相反，陽性者復發轉移率低，無病生存期及總生存期較低表達者長〔7〕。據康麗花等〔8〕報道，老年女性乳腺癌ER、PR陽性表達率高于青年組，Her-2基因擴增則明顯低于青年組，且Her-2表達與ER、PR表達狀況呈負相關。老年女性作為一個特殊的群體，其乳腺癌有著獨特的生物學特性。研究老年女性乳腺癌的生物學特點及機制，為老年患者制定個體化的治療具有重要的臨床意義。

Gerdes等〔9〕于1984年首次報道Ki67存在于增殖期細胞中，其在G0期無表達，G1后期出現，S期及G2期逐漸升高，到M期達高峰，之后迅速降解，是一種與細胞增殖相關的核抗原，反映腫瘤細胞的增殖情況。有研究表明Ki67在多種惡性實體腫瘤中的表達遠高于正常組織，其表達的高低和腫瘤的分化程度以及浸潤轉移相關，提示與腫瘤的發展、轉移及預后高度相關〔10，11〕。本研究結果顯示，Ki67陽性表達率73. 2%，與姚樂申等〔12〕報道的76. 05%相近，高于謝春華等〔13〕報道的51. 72%。目前對Ki67的表達與臨床病理因素之間的關系尚無統一結論，有些甚至相對立。謝春華等〔13〕報道，Ki67表達與腫瘤大小、淋巴結轉移狀況及病理分期有關。而姚樂申等〔12〕報道與腫瘤大小、淋巴結轉移無顯著相關性。同樣，在未分年齡組的文獻報道中亦存在爭議，甚至相對立。李寶江等〔14〕報道，Ki67表達與乳腺癌臨床分期、P53、Her-2表達有關，而與患者年齡、腫瘤大小、淋巴結轉移狀況及ER、PR無顯著性相關。然而樸正日等〔15〕則報道，Ki67表達與乳腺癌腫瘤大小及臨床分期呈顯著相關，與年齡、腋窩淋巴結轉移無關; Ki67表達強度與P53、Her-2呈正相關，與ER呈負相關，與PR表達無顯著相關性。本實驗發現Ki67蛋白表達與患者腫瘤部位、病理學類型、臨床分期、淋巴結轉移數的表達無關;與ER、PR表達呈負相關;與Her-2的表達呈顯著正相關。

在未分年齡的乳腺癌研究中，多數報道Ki67表達與Her-2表達呈正相關〔14，15〕;且Ki67陽性表達者無復發生存率及總生存率均低于陰性者〔16，17〕，預后較差，提示Ki67表達與乳腺癌患者的預后有關，可能與腫瘤的發生發展密切相關。在老年女性中，國內目前尚無Ki67表達與ER、PR Her-2的相關性研究。Ki67表達與淋巴結轉移及腫瘤分期關系尚無統一結論，需進一步加大樣本量繼續研究。隨著對乳腺癌認識的不斷深入、早期診斷及多學科綜合治療模式的開展，乳腺癌的5年生存期達80%以上，因本研究所選病例均為最近4年內的首診患者，故需較長時間的隨訪，觀察患者的無病生存期、中位生存期、總生存期等，進一步探討Ki67的表達與老年乳腺癌預后的相關性，為老年乳腺癌患者的臨床評估提供參考，并可能有助于臨床個體化治療。

4參考文獻

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16連婧，李麗，孫瑞芳，等.乳腺癌組織中Ki67、C-erbB-2、VEGF表達的相關性及臨床意義〔J〕．山西醫科大學學報，2009; 40(2): 125-7.

17李寶江，朱志華，王軍業，等. Ki67、P53、VEGF和C-erbB-2在乳腺癌組織中表達的相關性研究及其臨床意義〔J〕．癌癥，2004; 23(10): 1176-9.

〔2013-12-25修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

通訊作者:雷秋模(1938-)，男，主任醫師，主要從事乳腺腫瘤外科疾病研究。

〔文章編號〕1005-9202(2015)20-5817-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 064

〔文獻標識碼〕A

〔中圖分類號〕R737. 9