順鉑緩釋劑瘤體內植入聯合紫杉醇一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

高 馨，謝鴻壽，張明軍，劉 蕾，周 麗

(淮南東方醫院集團腫瘤醫院，安徽淮南 232000)

原發性肺癌發病率逐年增高，非小細胞肺癌(NSCLC)是其中最常見的病理類型，占全部病例的80% ～85%，包括鱗癌、腺癌、大細胞癌等亞型［1］。臨床上，大多數非小細胞肺癌患者發現時已屬晚期，就診時有手術指征的不足30%［2］。以鉑類為基礎的兩藥聯合化療是晚期非小細胞肺癌一線全身治療的重要手段［3－4］。如何提高晚期NSCLC患者療效，減少化療相關副作用一直是國內外研究熱點。近年來，有關藥物緩釋技術和新劑型研究逐漸深入，研發出一系列緩釋化療藥物植入劑，既往研究發現，此類藥物植入腫瘤后，直接在細胞外組織液中緩慢釋放，組織液中的藥物濃度高，作用時間延長，較傳統靜脈化療有優勢。其中，順鉑緩釋植入劑獲得國家批準，用于臨床治療。

我科于2011年3月—2014年3月，觀察順鉑緩釋植入劑聯合紫杉醇一線治療晚期非小細胞肺癌療效和安全性，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2011年3月—2014年3月我科收治初診初治的晚期非小細胞肺癌32例，均經細胞學和(或)病理學確診。其中男23例，女9例;年齡45～70歲，中位年齡58歲，Ⅲb期患者27例，Ⅳ期患者5例，卡氏評分70分以上;其中鱗癌18例，腺癌12例，腺鱗癌2例。所有患者治療前均行胸、腹部、頭顱CT掃描，有腦轉移或腦膜轉移者排除在外。

1.2 治療方法 患者使用紫杉醇前1 d均給予地塞米松預處理，治療當天予以西咪替丁400 mg靜脈滴注，格拉司瓊3 mg靜脈滴注，紫杉醇75 mg·m－2靜脈滴入第1、8天，治療第2天行CT引導下順鉑緩釋植入劑60 mg·m－2瘤體內一次性植入，28 d為1個周期。

順鉑緩釋劑植入方法:在螺旋CT引導下穿刺，確認穿刺針定位在瘤體內后，拔出穿持針芯后，快速植入順鉑緩釋劑，根據瘤體大小，分多點穿刺植藥，植入總劑量60 mg·m－2。患者植藥后臥床休息6 h，密切監測呼吸血壓心率，觀察有無胸悶、氣喘、咯血、呼吸困難等癥狀。術后常規予以止血、抗炎對癥處理3～5 d。

每2個治療周期后復查影像學評價近期療效，如靶病灶腫塊縮小至＜1 cm后放棄植入劑治療，轉入同等劑量靜脈給藥，直至疾病進展，持續有效者最多可接受6個周期的化療。所有患者開始治療后每周復查血常規、肝腎功能，計算肌酐清除率。

1.3 療效及毒性評價 參照實體瘤近期客觀緩解療效評價RECIST 1.1標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，以CR+PR計算總有效率(RR)。無進展生存期(PFS)為第一次化療開始至病情進展時間。按CTCAE4.0標準評價細胞毒藥物化療的不良反應。采用描述性統計學方法統計總有效率、無進展生存時間和不良反應發生率。

2 結果

2.1 療效 本研究治療患者32例，總有效率為40.6%(13/32)，其中 CR 9.4%(3/32)，PR 31.3%(10/32)，中位PFS為8.3個月，1年生存率68%。8例患者因肺部腫瘤縮小至不足1 cm無法穿刺改為靜脈化療，所有患者共完成128個周期化療，14例患者經過6個周期治療獲得疾病控制，改為維持治療或停藥觀察。

2.2 毒副反應 按CTCAE4.0標準，對患者治療過程進行不良反應評估，主要毒副反應為骨髓抑制、脫發、肌肉酸痛、消化道反應、氣胸等(見表1)。4例患者因粒細胞減少合并發熱，經抗感染及對癥處理后好轉，5例患者出現輕度氣胸，給予吸氧、平臥觀察等處理后好轉，無1例行胸腔閉式引流。9例患者患者穿刺術后出現痰中帶血，經對癥處理后好轉。無1例患者出現腎功能損害。

3 討論

含鉑兩藥聯合化療是晚期非小細胞肺癌一線化療標準方案，且順鉑是目前最常選擇的治療藥物。但傳統的靜脈使用順鉑有消化道反應、腎毒性等副作用，使用時需水化、利尿等處理，且易誘導耐藥，限制了一線化療的療效［5－6］。因此改變順鉑劑型和給藥途徑是近年來提高順鉑療效的積極嘗試，對臨床提高非小細胞肺癌療效可能有一定的幫助。

表1 順鉑緩釋劑植入聯合紫杉醇治療晚期NSCLC不良反應/n(%)

目前已知順鉑進入細胞后，形成帶正電荷的水合鉑，使DNA發生扭轉，從而破壞DNA的結構，抑制腫瘤細胞生長［7－8］。近年來，進一步研究發現，順鉑抗腫瘤活性不僅取決于局部藥物濃度，而且與藥物和腫瘤細胞接觸時間有關［9－10］，其重要性遠大于藥物濃度的峰值［11］。植入用順鉑緩釋劑為白色圓柱狀顆粒，應用無藥理活性的高分子骨架及膜層技術來阻止藥物迅速溶出，以達到緩慢釋放，增加藥物與腫瘤細胞接觸時間的效果。在給藥途徑上采用植入劑型，直接將緩釋化療粒子植入到腫瘤靶區內，在組織液的作用下，以較快速度突釋形成沖擊濃度，在濃度梯度的作用以滲透一擴散機制，形成較穩的緩釋。緩釋劑不僅提高了腫瘤區域內藥物的濃度，且延長了藥物局部作用時間［12－13］。有動物實驗結果顯示，瘤內給藥腎臟鉑濃度僅為全身給藥時的0.45% ～14%，由于降低了藥物在全身血液中的濃度，預期會降低毒副作用。

目前順鉑緩釋植入劑臨床治療肺癌的研究較少，我們用順鉑緩釋植入劑聯合紫杉醇靜脈給藥一線治療晚期非小細胞肺癌，總緩解率為40.6%(13/32)，中位PFS為8.3個月，1年生存率68%。與靜脈給藥相比，此方案的優勢表現在骨髓抑制、消化道反應、腎功能損害等不良反應發生率和嚴重程度均較低。但由于緩釋藥物植入瘤體需CT引導下肺部占位穿刺，會出現注射部位疼痛、出血及氣胸等不良反應。一方面需要嚴格把握用藥劑量以及注射時間、部位，另一方面，需要根據瘤體大小，分多點穿刺植藥，對穿刺醫生的操作能力和經驗有很高要求。本研究納入觀察的患者年齡較輕，一般狀況評分較好，且其中肺部腫塊＞5 cm的患者占70%，入組人群中鱗癌占56%，Ⅲb期患者占84%，可能是療效較好的原因之一。氣胸是治療組特有的不良反應，所有患者植藥后均囑臥床休息6 h，密切監測呼吸、血壓和心率，觀察有無胸痛、咯血、氣喘、呼吸困難等癥狀，所有納入研究的患者中無1例因此提出研究或出現嚴重不良反應。

在本研究中納入患者均為無法手術的進展期肺癌，由于給藥主要集中在肺部靶病灶，所以觀察到肺部靶病灶退縮明顯，但對于合并廣泛轉移，如肝、骨、腎上腺等遠處轉移的患者難以達到預期效果。臨床應用中發現順鉑緩釋植入劑治療對于緩解肺部大腫塊導致的壓迫、胸痛、阻塞性肺炎的癥狀緩解起效迅速且持久。

綜上，本研究對順鉑緩釋植入劑聯合紫杉醇一線治療晚期非小細胞肺癌做出初步探討，在安全實現CT引導下肺穿刺的基礎上，瘤體直接植入順鉑緩釋劑能有效緩解肺部腫瘤所致局部癥狀，結果表明，該方案近期療效較好，安全性可以接受，有一定的臨床推廣價值。

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