淺析鹽酸乙胺丁醇的合成工藝改進

張會欣+劉愛軍

摘 要：鹽酸乙胺丁醇是臨床常用的抗結核桿菌類藥物，其能夠有效抑制結合桿菌細胞中的DNA和RNA的合成和活動，對處于生長期的結核桿菌具有極強的抑制作用。本文即是對鹽酸乙胺丁醇的合成改進工藝進行研究，利用右旋氨基丁醇和1，2-二氯乙烷作為合成材料，將投料比重新設定為12：1，并且在120℃的環境當中進行合成，并將干燥后的氯化氫以氣體形式引入合成環境中，最終制備得到鹽酸乙胺丁醇，將最終產物率提升到了57%以上，以期為該藥物合成工藝的改進技術提供參考。

關鍵詞：鹽酸乙胺丁醇；合成工藝；改進技術

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2015.24.009

鹽酸乙胺丁醇最早是于1962年被意外合成的，其對結核桿菌具有極強的抑制作用，但其針對性較高，對其它病菌的抑制作為較差。但這類藥物與其它抗結核桿菌藥物之間沒有較差耐藥性，因此可以通過聯合其它藥物的方式來控制病菌的耐藥性，從而提升藥物的治療效果。目前該類藥物的應用范圍較廣，傳統合成方法操作較為復雜，并且大多采用溶液合成，對設備的損傷性較大，產量的控制情況較差，需采用改進技術增加藥物合成效率。

1 實驗試劑和設備

本次實驗當中所使用的合成原料為右旋氨基丁醇、1，2-二氯乙烷，同時還需要制備氯化氫氣體，將其保存在鋼瓶當中。實驗設備包括纖維熔點測試器（對反應環境的溫度值進行顯示和調整）、質譜儀、核磁共振儀等。

2 實驗方法

利用改進技術制備鹽酸乙胺丁醇共分為三個步驟，其一是乙胺丁醇的制備，其二是鹽酸乙胺丁醇的粗制，其三是鹽酸乙胺丁醇的精制，具體步驟如下：

2.1 乙胺丁醇的制備

該步驟是整個實驗的基礎環節，首先選擇一個三頸瓶，在瓶中加入17.85g的右旋氨基丁醇，利用油浴鍋對三頸瓶進行加熱，溫度控制在120℃，在加熱的同時還需要不斷攪拌右旋氨基丁醇。然后選擇1.65g的1，2-二氯乙烷放入滴液漏斗當中，向三頸瓶內緩慢進行滴注。在整個滴注的過程中仍需要在油浴鍋內進行，溫度的上下浮動值應低于5℃，邊滴加，邊攪拌，在滴加完畢后溶液的溫度也應該保持在120℃。在該溫度下對溶液進行持續性攪拌，時間為5h。在攪拌完畢后緩慢使溶液冷卻，在溫度大約降低到60℃時，在三頸瓶內加入氫氧化鉀，劑量為1.9g。此時需要將溶液的溫度加熱到90℃，并且不斷攪拌溶液，約30min后將溶液緩慢冷卻至室溫即可。

在冷卻之后采用減壓蒸餾方式，對未參與反應的多余右旋氨基丁醇進行分離。之后在溶液當中加入無水乙醇，劑量為9g，然后放入水浴鍋當中，在溫度為60℃的條件下進行攪拌，約30min（在攪拌時溶液溫度浮動值不得超過2℃）。待溶液混合均勻后將氯化鈉晶體濾出，并將溶液轉移到燒瓶當中。將濾出的氯化鈉晶體重新倒入反應三頸瓶中，加入無水乙醇，仍然在約60℃的水浴鍋當中進行攪拌，約30min后氯化鈉完全溶解，再次過濾后將其倒入燒瓶中。然后在約50℃的恒溫環境當中對溶液進行攪拌，約30min。將燒瓶中的反應溶液自然冷卻到室溫（約28℃），在冷卻的過程中需要進行攪拌。將燒杯轉移到恒溫培養箱內進行反應，溫度設定為25℃到28℃之間即可，期間每隔1h攪拌一次，每次的攪拌時間應控制在30s，攪拌兩次后將溶液去除過濾，將消旋體分離出來。同時將濾出后的液體放在鹽瓶當中進行保存，鹽瓶需要充分干燥。

2.2 鹽酸乙胺丁醇的粗制

合成氯化氫氣體，將濃硫酸約30g加入到約15g的濃鹽酸當中，利用氣體收集瓶對產生的氯化鈉氣體進行收集、過濾和干燥，并將氣體加入到存放乙胺丁醇的鹽瓶當中。需要注意的是，在通入氯化鈉氣體時，應先將鹽瓶內的溶液加溫到40℃左右，通入氣體后還需要將外部的環境溫度提高到55℃左右。在反應過程中需要觀察鹽瓶口是否出現白色的煙霧，并對內部反應溶液的pH值進行測定，一定要保證酸堿度在3.3。待產生白色煙霧后停止氣體的輸送，然后在反應溫度下對并內的溶液進行攪拌，約攪拌30min后對溶液酸堿度進行重新測定，此時其酸堿度應提升至3.5，并保持穩定。將鹽瓶內溶液的溫度自然冷卻至35℃，然后在鹽瓶外通入冷水進行冷卻，同時通入冷鹽水將溫度降低到15℃左右，冷卻時間應控制在10min，此時需要快速降溫，因此可適當增加冷水的劑量。在冷卻溫度下恒溫保存液體約30min，將溶液放入干燥器內，干燥后對其產物的重量進行測量。

2.3 鹽酸乙胺丁醇的精制

選取圓底燒瓶一個（容量為100ml），將粗制的鹽酸乙胺丁醇產物加入其中，并在燒瓶當中加入約5倍重量（干燥后稱重數值）的乙酸乙酯，采用加熱回流的制備方法，共反應約0.5h，在稍微冷卻之后向燒瓶內加入活性炭，劑量根據實際需求而定，然后繼續加熱回流反應，再次反應約0.5h后，對溶液進行抽濾、冷卻、過濾和析出處理，此時就可以制備得到鹽酸乙胺丁醇的精制品。

3 討論

鹽酸乙胺丁醇作為臨床抗結核病重要藥物，其在使用過程中也會出現耐藥性問題，但只需要采取聯合用藥方式，就能夠有效降低耐藥性對治療效果的影響。尤其是對已經對鏈霉素、異煙肼等抗菌藥物產生耐藥性的患者，其同時與利福平聯合應用，可以達到緩解頑固性肺結核的作用，因此國內的藥廠也在大力生產此類藥物。

在傳統生產工藝當中，其主要是利用（R）-2-氨基丁醇和1，2-二氯乙烷作為合成材料，在約100℃的反應環境當中進行加熱回流反應，在加熱6h后放入氫氧化鈉、異丙醇以及硅藻土等材料，加熱后進行過濾。然后將過濾后的溶液在冷凍環境下保存一夜。在第二天時進行減壓蒸餾、過濾等步驟，并加入無水乙醚保存一夜，最終制得乙胺丁醇。乙胺丁醇再采取鹽化反應制備鹽酸乙胺丁醇，這種步驟雖然反應溫度較低，但繁瑣程度較高，并且還需要經過兩天才能制備，對于大規模生產工廠來說，其效率偏低。而本次研究中所采用的方法將反應溫度上升到120℃，不需要過夜，在當天就能夠完成生產，大大縮減了藥物的生產周期，同時將產物率提高到了57%左右，加之簡化了制備步驟，使得生產成本大幅度下降，為藥品生產企業節約了開支。

參考文獻：

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