Septin基因家族分類及其生理功能的研究進展

馬強　費慧芝

摘要：Septin是一類廣泛存在于除植物外所有真核生物中的具有鳥苷三磷酸（GTPase）活性的保守基因家族，參與胞質分裂、胞內物質轉運及細胞凋亡等一系列重要生理功能。弄請septin基因家族的分類及功能將有助于我們深入認識septin與人類疾病的關系。

關鍵詞：Septin；分類；生理功能

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2015）38-0075-02

Septin是一類進化上保守的且具有GTPase活性的基因家族，最早在釀酒酵母（Saccharomyces Cerevisiae）中被發現[1]。該基因家族的分布非常廣泛，除植物外絕大多數的真核生物中均有發現。而在不同物種之間，Septin基因序列往往都有比較高的同源性。但是由于Septin基因家族成員非常龐大，功能也比較復雜，因此，對該基因的生理功能尚未完全研究清楚。現對Septin基因家族的分類及功能作一文獻歸納。

一、Septin基因家族的分類

Septin基因最早是在釀酒酵母（Saccharomyces Cerevisiae）中被發現的[1]。隨后，陸續在真菌、線蟲、果蠅以及哺乳動物中發現有septin基因的存在。到目前為止，人們已經在酵母中已發現了7種septin基因；線蟲中有2種；果蠅中有5種；迄今為止，人類已有14個septin基因被發現，這些基因被統一命名為SEPT。發現的這14種SEPT基因分別是SEPT1～SEPT14，這些基因編碼蛋白質相對分子質量大約在39～60kDa之間[2]。此外，根據序列相似程度，人們將SEPT基因家族成員又分為了4個不同的亞家族，分別是SEPT 2亞家族（SEPT 1、2、4、5）、SEPT 3亞家族（SEPT 3、9、12）、SEPT 6亞家族（SEPT 6、8、10、11、14）、SEPT 7亞家族（SEPT 7、13）。

二、septin的生理功能

近年來的研究表明，septin蛋白作為一種新的細胞骨架成分，在很多細胞生理過程中發揮著重要的作用，包括細胞分裂、細胞內物質運輸以及細胞凋亡等。

1.參與胞質分裂。Septin基因最早是在分裂缺陷型的釀酒酵母中被發現的，該基因的缺失[1]或突變都會引起酵母的胞質分裂受阻。在酵母中，人們發現細胞分裂最典型的特征是形成收縮環。母細胞就是在收縮環的作用下被肌動蛋白纖維束牽引著分裂成兩部分，同時胞內物質也被均等地分配到兩個子細胞中去。Mostowy等[3]研究發現，septin蛋白在細胞分裂過程中為收縮環和相關分裂因子的形成起著一個骨架支撐的作用。如果該基因的表達異常則會導致細胞分裂受阻，出現細胞及胞內物質分離障礙。Kim等[4]認為septin蛋白之間可以通過中間的GTP結合區相互作用形成septin原纖維，從而參與到細胞的分裂過程。微絲和微管作為細胞質分裂過程中功能最重要的兩種細胞骨架成分，調控著Septin原纖維的組裝。目前的研究認為，septin原纖維組裝可分為依賴肌動蛋白組裝和不依賴肌動蛋白組裝兩種模式[5]。前者是在纖維狀肌動蛋白束存在時，septin原纖維絲通過Anillin等接頭蛋白與肌動蛋白纖維束形成Septin/Anillin復合物，并且在該復合物的形成過程中不需要消耗GTP，而是通過C端自身的卷曲結構域進行連接，形成約7nm長的絲狀結構。該模式即為依賴肌動蛋白的septin組裝。后者是在人為細胞損傷等特殊情況下，肌動蛋白的組裝變得異常活躍，此時septin-肌動蛋白復合物中的septin蛋白纖維微絲發生分離，卷曲形成“C”型、“O”型的環狀結構，因此把這種組裝模式稱之為不依賴肌動蛋白的septin組裝。Septin組裝的這兩種模式均在細胞分裂過程中起到非常重要的調節作用。

2.參與細胞內的物質運輸。胞內運輸（intracellular transport）是真核生物細胞與細胞內環境進行物質交換的一種重要方式，也是維持機體生命活動的必要條件。該過程的實現需要多種物質的參與和調控，其中，最重要的調控因子就是組成細胞骨架的主要成分——微管蛋白。恰恰微管蛋白的形成與septin有著密切的聯系。Weirich等[6]研究表明在HeLa細胞系里，SEPT 9基因編碼的SEPT 9蛋白可直接與微管、紡錘體共定位。用微管聚合的特異性抑制劑——秋水仙胺（demecolcine）處理后，SEPT 9結構受到影響，在細胞質內分布呈點狀。但用siRNA（Small interfering RNA）抑制SEPT 9的正常表達后，微管蛋白的結構穩定性以及表達等均不受影響，但同樣用siRNA抑制住SEPT 6的表達，反而可以大大增強微管的穩定性。這是因為SEPT 6可以與微管蛋白MAP4（microtubule-associated protei）相互結合，從而阻止了微管與MAP4的結合，所以當SEPT 6的表達受到抑制后，微管蛋白與MAP4的結合增加，使微管結構更加穩定。此外，septin蛋白家族成員中的septin 2和septin 5與影響物質運輸的另外兩種大分子SNARE（Soluble NSF attachment protein receptor）蛋白和exocyst-sec6/8復合物存在著相互作用。這兩種septin蛋白在細胞內物質的運輸與分泌中有重要作用。

3.參與細胞凋亡。Septin蛋白已經被證實參與了凋亡信號通路。SEPT4的變異剪接本ARTS（apoptosis-related protein in the TGF-beta signalling pathway）參與了細胞凋亡途徑。該蛋白在一些凋亡刺激因子如Fas、TGF-β、etoposide等作用下，ARTS可以促進細胞的凋亡[7]。此外，細胞凋亡過程中還有一組發揮著重要作用蛋白酶——半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）。該酶的活性可被ARTS活化，從而激活凋亡通路。并且在凋亡信號的刺激下，ARTS從線粒體釋放，并在胞質中與X連鎖凋亡抑制蛋白（X—linked inhibitor of apoptosis，XIAP）特異性結合，這就極大地降低了XIAP的表達水平，從而解除了XIAP 對caspase的抑制作用，增強了ARTS的活性，進而促進細胞凋亡。

三、結語

Septin基因家族的功能研究從發現以來已經取得了相當大程度的進展。目前越來越多的證據表明，septin很有可能是作為一種腳手架蛋白負責募集或阻隔相關的細胞功能蛋白來參與調控一系列重要的生理過程，包括細胞分裂、細胞極性形成、囊泡運輸、胞吞胞吐和細胞凋亡等。但由于septin基因家族結構的特殊性和成員的復雜性，其詳細的生理功能還有待進一步深入研究。綜合近年來有關septin基因家族的研究報道發現，未來的研究重點可能會是系統探索和闡明septin基因與疾病的關系以及其在人類疾病中扮演的角色。

參考文獻：

[1]Hartwell L H. Genetic control of the cell division cycle in yeast：IV. Genes controlling bud emergence and cytokinesis[J]. Experimental cell research，1971，69（2）：265-276.

[2]Russell S E，Hall P A. Septin genomics：a road less travelled[J]. Biological chemistry，2011，392（8-9）：763-767.

[3]Mostowy S，Cossart P. Septins：the fourth component of the cytoskeleton[J]. Nature reviews Molecular cell biology，2012，13（3）：183-194.

[4]Kim M S，Froese C D，Xie H，et al. Uncovering principles that control septin-septin interactions[J].Journal of Biological Chemistry，2012，287（36）：30406-30413.

[5]Kinoshita M，Field C M，Coughlin M L，et al. Self-and actin-templated assembly of mammalian septins[J]. Developmental cell，2002，3（6）：791-802.

[6]Weirich C S，Erzberger J P，Barral Y. The septin family of GTPases：architecture and dynamics[J]. Nature reviews Molecular cell biology，2008，9（6）：478-489.

[7]Shehadeh L，Mitsi G，Adi N，et al. Expression of Lewy body protein septin 4 in postmortem brain of Parkinson's disease and control subjects[J].Movement Disorders，2009，24（2）：204-210.