Graves病 131I治療的研究進展

王 朋，代文莉，胡 濤，嚴 凱，胡 偉(綜述)，崔邦平(審校)

(三峽大學第一臨床醫學院 宜昌市中心人民醫院核醫學科 宜昌市核醫學分子影像重點實驗室，湖北 宜昌 443003)

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Graves病131I治療的研究進展

王 朋，代文莉，胡 濤，嚴 凱，胡 偉(綜述)，崔邦平※(審校)

(三峽大學第一臨床醫學院 宜昌市中心人民醫院核醫學科 宜昌市核醫學分子影像重點實驗室，湖北 宜昌 443003)

Graves病(GD)是由多種原因引起的甲狀腺激素分泌過多，導致機體代謝異常增高、功能紊亂，甚至組織器官損害的綜合征。目前，GD有內科藥物治療、外科手術治療、核醫學131I治療三種成熟的治療方法。核醫學131I治療以其獨特優勢已經被越來越多的患者和臨床醫師所接受，成為最常用的治療方法之一。熟悉治療原理、正確選擇適應證、合理制訂給藥劑量、預防可能的不良結局，是GD131I治療的基礎。

甲狀腺功能亢進；Graves病；131I；甲狀腺功能減退

引起甲狀腺功能亢進(甲亢)的病因主要包括Graves病(graves disease，GD)、毒性多結節性甲狀腺腫、自主功能亢進性甲狀腺腺瘤、各類甲狀腺炎的甲亢期和其他特殊類型的甲亢等，其中GD約占所有甲亢的85%[1]。GD在我國人群患病率約為1.2%[2]，且女性明顯多于男性[3]。GD對患者的生活質量造成明顯影響，嚴重的甲亢患者在一些因素的刺激下有發生甲亢危象的可能，甲亢長期不愈還會引起嚴重的甲亢性心臟病。內、外科與核醫學均有治療GD的成熟方法，現就GD131I治療的研究進展予以綜述。

1 GD的診斷標準

目前認為，GD是由于患者體內免疫機制紊亂，引起甲狀腺激素生成和釋放增多，導致人體多系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征[4]。GD的典型癥狀表現為易激動或煩躁、失眠、心悸、乏力、怕熱、多汗、消瘦、食欲亢進、手顫、大便次數增多或腹瀉、女性月經稀少等，還可有畏光、流淚、視力下降、突眼、皮膚發紅或瘙癢，下肢水腫，肌肉無力、萎縮或周期性麻痹等。GD的必備診斷標準包括：甲狀腺彌漫性腫大(少數患者可以不出現甲狀腺腫大)、高代謝的癥狀和體征、血清促甲狀腺激素水平降低及血清甲狀腺激素(游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素)水平升高。其他一些體征可以作為GD的輔助診斷指標，如甲狀腺攝131I 率增高、高峰前移，或99Tcm顯像提示甲狀腺攝取功能增強；突眼和其他浸潤性眼征；脛前黏液性水腫等。臨床也存在GD引起的亞臨床甲亢，表現為血清促甲狀腺激素降低，而甲狀腺激素水平正常，此類患者可以沒有明顯癥狀。另外，GD需與甲狀腺炎、自主功能亢進性甲狀腺腺瘤、橋本甲亢等甲狀腺疾病相鑒別。GD與甲狀腺炎均有臨床甲狀腺毒癥、甲狀腺腫大和血清甲狀腺激素水平升高表現，但兩者99Tcm甲狀腺顯像、甲狀腺攝131I率明顯不同，結合病史、體征和血清促甲狀腺激素受體抗體檢測等鑒別較為容易。GD與自主功能亢進性甲狀腺腺瘤可通過99Tcm甲狀腺顯像進行鑒別，后者在顯像中呈“熱”結節表現，周圍和對側甲狀腺組織顯影淡或不顯影；另外，如果體檢或其他影像學檢查發現甲狀腺單發或多發結節，則提示自主功能亢進性甲狀腺腺瘤的可能性大。GD與橋本甲亢可通過甲狀腺功能、甲狀腺掃描、細針穿刺細胞學檢查進行鑒別，實驗室檢查也有重要意義，后者血清甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體等指標可異常升高[5]。

2 GD的治療方法

GD的治療方法主要有內科藥物治療、外科手術治療和核醫學131I治療。內科藥物治療具有方便、安全無創傷、甲狀腺功能減退(甲減)發生率較低等優勢，但藥物治療時間較長，復發率高，且容易出現藥物過敏、骨髓抑制、肝功能損害等的不良癥狀。外科手術治療是甲狀腺顯著腫大、合并甲狀腺結節懷疑有癌變患者的首選治療方法，但手術本身為有創治療方法，還有可能造成喉返神經損傷、術后甲減、甲狀旁腺損傷以及麻醉意外等。核醫學131I是無創治療方法，簡便、安全、治愈率高，不易復發，但甲減發生率相對較高。目前認為，3種方法的目的都是降低甲狀腺激素水平，而非明確地針對病因(如促甲狀腺激素受體抗體的控制和甲狀腺自身免疫紊亂的糾正)，因此，都是對癥性治療而非根治性治療；同時，上述3種方法雖各有利弊，但均有效并相對安全，當患者甲狀腺功能正常后，長期生活質量未見明顯不同[4]。故有學者認為，131I治療、內科治療和手術治療都是有效方法，在醫患溝通的前提下，都可以選擇，不需要對某種方法設限，但由于認識的差異，在治療方法的選擇上，不同國家和地區還存在較大差異[1]。早在1942年，就有學者開始使用131I治療GD，至今已有70多年的歷史[6]。截止2004年，全世界已有超過300萬例甲亢患者接受了131I治療，國內約有20萬例[7-8]。經過70多年的臨床實踐，目前普遍認為131I治療甲亢不影響生育能力、不會導致遺傳損害、不會增加甲狀腺癌、白血病及其他癌癥的發病率，兒童和青少年其生育能力和后代生長情況與普通人群比較無明顯差別[9-13]。由于發展水平和認識的差異，GD的131I治療在各國各地區的接受程度存在明顯差異。在歐美等一些發達國家，131I已成為治療GD的首選方法[4,14]。據報道，目前59%的北美醫師首選131I治療GD，比例遠高于亞洲醫師[4,15]。

3 GD131I治療的原理及適應證

碘是合成甲狀腺激素的主要原料，因此131I能被甲狀腺攝取和濃聚。甲狀腺攝取131I的量和速度與甲狀腺功能狀態有關，GD患者甲狀腺濾泡細胞中的鈉/碘轉運體表達明顯增高，對131I的攝取能力也明顯高于正常甲狀腺組織[4,9]。131I衰變時發射的射線90%以上為β射線，其在組織中的平均射程為1～2 mm，能量幾乎完全釋放到甲狀腺組織內，對甲狀腺周圍的組織器官幾乎沒有影響[4,6,9]。如給予適當劑量的131I，則可利用射線能量“切除”部分甲狀腺組織，使甲狀腺功能恢復正常；131I治療的療效大約在2周后開始出現，治療作用可持續2～3個月，甚至更長時間，一般3～6個月可對其療效作出評價[6,9]。131I在甲狀腺以外的組織中分布很少，滯留時間短，所以常規治療甲亢的131I用量對全身其他部位的輻射量很低[4,16]。131I治療GD的適應證主要包括：GD患者；對抗甲狀腺藥物過敏、或療效差、或治療后復發的患者；GD伴白細胞或血小板減少的患者；GD伴心房顫動的患者；GD合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、內科藥物治療效果不佳，同時甲狀腺攝碘率增高的患者。禁忌證主要有：妊娠和哺乳患者以及急性心肌梗死患者。總之，隨著經驗的積累和循證醫學證據的支持，131I治療GD的適應證在逐漸放寬。

4 GD131I治療劑量的計算

在131I治療劑量確定方面，主要有固定劑量法、半固定劑量法和計算劑量法。固定劑量法即每例患者均給予一個同樣的偏大劑量，這種方法治療簡便有效，但靈活性相對較差，早發甲減的發生率相對較高。國內多數學者仍主張使用計算劑量法，這種方法相對保守，其理念是盡可能追求甲狀腺功能正常化；一般是根據甲狀腺的重量、24 h攝碘率計算131I的劑量，再根據患者年齡、甲狀腺大小、病情嚴重程度、病程長短等因素酌情加減[17]。這樣做的目的是進行個體化治療，使患者甲亢治愈又不會因為劑量過大而導致甲減。研究表明，個體化、低劑量治療雖可降低早發甲減的發生率，但也容易出現治療劑量不足、延誤甲亢緩解和甲亢復發率增高等問題[4,18]。近年來，越來越多的學者主張使用偏大劑量一次性徹底控制甲亢，避免再次治療，因為多次小劑量治療除了不易控制甲亢外，還存在誘發甲狀腺癌的風險；相反，一次大劑量的消融治療可以使那些嚴重GD患者的甲亢癥狀得到迅速緩解[19]。5 GD131I治療的結局

131I治療GD的理想結局是甲亢的臨床癥狀和體征消失，甲狀腺功能恢復正常。最常見的不良結局之一是甲減，其機制尚未完全闡明，目前尚無有效的預防措施，且隨著時間的延長，甲減的發生率逐漸增高，一旦發生需要終身治療。131I治療后的甲減可分為早發甲減和晚發甲減，早發甲減是指131I治療后1年內出現甲減，可能與患者甲狀腺對射線較敏感、131I 治療劑量過大等因素有關，部分早發甲減患者(尤其年輕患者)甲狀腺功能可自行恢復；晚發甲減指131I治療1年后發生的甲減，會以每年2%～3%的比例增加，10年后趨于平穩[1,9]。使用小劑量的131I治療，僅能降低早發甲減的發生率，并不能阻止晚發甲減，故晚發甲減可能主要與患者自身免疫功能異常有關，與131I劑量無關[1,9,20-21]。現在認為甲減為甲亢自然病史的一部分，并非131I治療所獨有的，約有一半未經治療的甲亢患者在20～30年后發展為甲減，外科手術治療和抗甲狀腺藥物治療也有部分患者發生甲減[4,9]。迅速治愈甲亢，有利于正常生長發育，提高生活質量。目前，多數學者已將131I治療后的甲減視為甲亢治愈，而不是其不良反應[9,22]。甲亢131I治療亦有發生甲亢危象的潛在風險，主要表現為甲亢相關癥狀的急驟加重或惡化，可在重度甲亢未予治療或治療不充分的情況下出現。常見誘因有感染、創傷、手術、精神刺激等。臨床表現為高熱、大汗、惡心、嘔吐、腹瀉、煩躁、心動過速、嚴重者可出現心力衰竭及休克。甲亢危象雖屬罕見，但一旦出現會危及生命，病死率高達20%，因此需引起高度重視[23]。甲狀腺危象的處理還是以預防為主，治療前需告知患者潛在風險和處理辦法，并簽署知情同意書；治療時應嚴格掌握131I治療甲亢的適應證，重癥患者需做預處理；準備好必要的藥物(如普奈洛爾、糖皮質激素等)；治療期間注意休息，防止感染、勞累和精神刺激；如有危象先兆，則應及時處理，密切觀察。6 小 結

131I治療GD是放射性核素治療最古老、最成熟、應用最廣泛的方法[7]。70多年臨床實踐和系統的遠期隨訪資料已經證明，131I治療GD具有簡便、安全、療效確切、復發率低、并發癥少和費用較低等優點。相信131I治療GD的流程將進一步優化，安全性也將進一步提高。隨著人們認識水平的逐漸提高，核醫學131I治療GD將會被越來越多的臨床醫師和患者所接受。

[1] 蔣寧一，匡安仁，譚建，等.131I治療Graves甲亢專家共識(2010年)[J].中華核醫學雜志,2010，30(5):346-351.

[2] 陸再英，鐘南山.內科學[M].7版.北京:人民衛生出版社,2008：712-721.

[3] 張愛菊，李淑賢.淺談甲狀腺功能亢進癥[J].中國現代藥物應用,2011,5(7):27.

[4] 蔣寧一，林巖松，關海霞，等.131I治療格雷夫斯甲亢指南(2013版)[J].中華核醫學與分子影像雜志,2013,33(2):83-94.

[5] 馬玉琴，季虹，榮海欽.橋本甲狀腺功能亢進與Graves病鑒別診斷的臨床觀察[J].國際內分泌代謝雜志,2010,30(2):76-79.

[6] 李少林，王榮福.核醫學[M].8版.北京:人民衛生出版社,2013：261-276.

[7] 熊星輝，覃偉武.131I治療甲亢的進展與現狀[J].中國臨床新醫學,2009,2(3):301-303.

[8] 陳再君，蔣寧一.131I治療甲亢后致甲減的研究變遷[J].國外醫學：放射醫學核醫學分冊,2004,28(4):153-157.

[9] 張永學，匡安仁，黃鋼.核醫學[M].2版.北京:人民衛生出版社,2005：353-358.

[10] Jiskra J,Kubinyi J,Telicka Z.Radioiodine131I therapy of hyperthyroidism on an outpatient basis-safe,effective and economic option[J].Vnitr Lek,2012,58(2):94-98.

[11] Ma C,Kuang A,Xie J,etal.Radioiodine treatment for pediatric Graves′ disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2008,3:6294.

[12] Sisson JC,Freitas J,Mcdougall IR,etal.Radiation safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioiodine131I:practice recommendations of the American Thyroid Association[J].Thyroid,2011,21(4):335-346.

[13] Ceccarelli C,Canale D,Battisti P,etal.Testicular function after131I therapy for hyperthyroidism[J].Clin Endocrinol,2006,65(4):446-452.

[14] 王春梅，王雪梅.131I治療甲亢的現狀和研究進展[J].國際放射醫學核醫學雜志,2010,34(1):31-34.

[15] Burch HB,Burman KD,Cooper DS.A 2011 survey of clinical practice patterns in the management of Graves′ disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(12):4549-4558.

[16] Meier DA,Brill DR,Becker DV,etal.Procedure guideline for therapy of thyroid disease with (131)iodine[J].J Nucl Med,2002,43(6):856-861.

[17] 沈紹群，李林.131 I治療甲亢的新進展[J].華西醫學,2006,21(3):620-621.

[18] Chen DY,Schneider PF,Zhang XS,etal.Striving for euthyroidism in radioiodine therapy of Graves′ disease:a 12-year prospective,randomized,open-label blinded end point study[J].Thyroid,2011,21(6):647-654.

[19] 施秉銀.甲狀腺功能亢進癥的治療現狀與展望[J].西安交通大學學報：醫學版,2008,29(4):361-364.

[20] 譚建，王澎，張麗娟，等.131I治療Graves病后早發甲低相關因素的綜合分析[J].中華核醫學雜志,2005,25(6):325-328.

[21] Allahabadia A,Daykin J,Sheppard MC,etal.Radioiodine treatment of hyperthyroidism-prognostic factors for outcome[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(8):3611-3617.

[22] Kita T,Yokoyama K,Kinuya S,etal.Single dose planning for radioiodine-131 therapy of Graves′ disease[J].Ann Nucl Med,2004,18(2):151-155.

[23] 中華醫學會內分泌學分會中國甲狀腺疾病診治指南編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥[J].中華內科雜志,2007,46(10):876-882.

Research Progress in131I Treatment for the Graves Disease

WANGPeng，DAIWen-li，HUTao，YANKai，HUWei，CUIBang-ping.

(TheFirstCollegeofClinicalMedicalScience,ChinaThreeGorgesUniversity/YichangCentralPeople′sHospital/YichangNuclearMedicineandMolecularImageKeyLaboratory,Yichang443003,China)

Graves disease (GD) is a common endocrine disease,which accounts for the majority of the hyperthyroidism.GD is a syndrome caused by a variety of reasons of thyroid hormone hypersecretion,leading to syndromes of abnormal metabolic increase,functional disorders of the body,and even organs injury.At present,there are three matured treatments for the GD:internal medicine,surgery and nuclear medicine131I treatment.And nuclear medicine131I treatment has become one of the most commonly used methods due to its unique advantages.Understanding the principle of treatment,correct selection of indications,reasonable calculation of the dose and prevention of adverse outcomes are the foundation of the GD131I treatment.

Hyperthyroidism; Graves disease;131I; Hypothyroidism

宜昌市科學研究與開發項目(A13301-12)

R817.5

A

1006-2084(2015)12-2194-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.030

2014-09-22

2014-11-24 編輯：鄭雪