單體核型在急性白血病的預后意義

欒彥彥(綜述)，初曉霞(審校)

(青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院血液內科，山東 煙臺 264000)

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單體核型在急性白血病的預后意義

欒彥彥△(綜述)，初曉霞※(審校)

(青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院血液內科，山東 煙臺 264000)

急性白血病是一種血液系統惡性腫瘤。細胞遺傳學是判斷其預后獨立的最重要的因素。近年來，研究發現單體核型患者普遍完全緩解率低、復發率高、生存期短。單體核型發生機制尚不明確，可能與存在多重耐藥基因和TP53改變有關。目前尚無針對單體核型患者有效的治療方案，部分學者認為異基因造血干細胞移植和以大劑量阿糖胞苷為基礎的化療藥物可在一定程度上改善患者的預后。

急性髓系白血病；急性淋巴細胞白血病；單體核型；預后

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的臨床表現、免疫表型、細胞遺傳學特征具有高度異質性。大約55%患者伴有異常核型[1]。細胞遺傳學是判斷其對化療藥物的反應性，疾病的復發率、生存率及選擇合適治療方案最重要的因素[2]。單體核型(monosomal karyotype，MK)是≥2條常染色體單體或1條常染色體單體伴有其他結構異常的異常核型[3]。復雜核型(complex karyotype，CK)是伴有3條或以上染色體異常的異常核型。研究表明，MK比CK更能提示疾病預后不良[3-4]。現主要討論MK對急性白血病預后的影響。

1 MK對AML的影響

AML是髓系造血祖細胞的惡性克隆性疾病，AML之間具有不同的生物特點、臨床表現和預后特征[5]。過去30年，一直根據細胞形態學和組織化學進行AML分類，如國際上常用的是FAB(French American British)分類法將AML分為M0～M7，但隨著免疫學、細胞遺傳學和分子生物學等技術的發展，世界衛生組織逐漸認識到細胞遺傳學的重要性，對AML的診斷標準進行了多次修改，細胞遺傳學已成為判斷AML預后及指導治療的重要依據[6]。細胞遺傳學將AML分為預后良好組、預后中等組和預后不良組[7]，伴有t(15;17)(q22;q12)，t(8;21)(q22;q22)或inv(16)(p13.1;q22)/t(16;16)(p13.1;q22)預后良好，伴有+8、性染色體丟失、+6、del(12p)、正常核型預后中等，而伴有inv(3)(q21;q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2)，del(5q)，-5，-7或CK預后不良[7]。2008年Breems 等[3]首次提出MK概念，≥2條常染色體單體(性染色體丟失者除外)，或1條常染色體單體同時伴有其他染色體結構異常。西南腫瘤協作組(Southwest Oncology Group，SWOG)報道MK中≥2條常染色體單體組與1條常染色體單體同時伴有其他結構異常組相比，預后差異無統計學意義[7]。許多研究組發現MK比CK更能提示疾病預后情況，如Oran等[2]報道MK+CK-患者與所有MK+患者預后相似，而CK+MK-比MK+患者預后好。

1.1 MK在AML患者中的發生率 近年來研究表明，在初發的AML患者中，MK的發生率隨年齡增長而增加。Breems等[3]分析在733例伴有異常核型的AML患者，<50歲患者MK的發生率為16%，>50歲患者升至37%。2010年SWOG[7]報道在1344例AML患者中MK發生率為13%，<30歲AML患者僅4%，>60歲AML患者升至20%。Perrot等[8]報道在186例伴有不良預后核型異常的老年AML患者中，MK發生率高達59%。Fang等[9]報道在432例行異基因造血干細胞移植的AML患者中MK發生率為14%，<40歲AML患者為9%，>60歲AML患者升至19%。

1.2 MK+AML患者的臨床特征 Kayser等[1]分析1058例異常核型AML患者，MK+患者與MK-患者相比中位年齡偏高、血紅蛋白偏低、白細胞偏低、外周血及骨髓中原始細胞偏低，而性別之間無明顯差異。Voutiadou等[10]報道MK與高齡、CK有關，MK患者中位年齡60.5歲，在MK患者中92%(57/62)同時屬于CK。近年來研究發現，在MK+AML患者中其他預后不良核型如inv(3)/t(3;3)、-7、7q-、-5/5q-、abn12p、abn17p、-18/18 q-、-20/20 q-、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)相關的細胞遺傳學異常常見，而NPM1(nucleophosmin 1 mutation)、FLT3-ITD(FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplications)、FLT3-TKD(FMS-like tyrosine kinase 3-tyrosine kinase domain)突變罕見[1]。MK最常見的是-5和-7，不同單體之間的預后差異無統計學意義[3,11]。2010年SWOG也報道在MK患者中-7、-5最常見，幾乎占一半[7]。MK患者常見的FAB亞型為M5、M4、M2、M6、M1,MK+與MK-之間差異無統計學意義[11]。

1.3 MK發生機制 MK發生機制及導致疾病預后極差的原因尚不明確，可能由于某些基因的缺失或復制有關。一些研究表明，在AML患者中MK發生可能與存在多重耐藥基因和TP53改變(缺失或突變)有關[12-14]。TP53改變可能導致染色體不穩定性增加、CK和MK的產生。Rücker等[13]分析在234例伴有CK異常的AML患者中，171例屬于MK，在MK患者中137例(80%)發生TP53改變。Haferlach等[15]分析824例 AML患者發現MK+組預后最差，認為主要由于3q26/EVI1重排或單體7所致。

1.4 MK對AML患者預后的影響 MK+AML患者均有完全緩解率低、復發率高、生存期短的特點，老年患者預后更差，可能與存在合并癥、不能耐受大劑量化療、體質差等因素有關[16]。Breems等[3]分析733例AML患者，MK+AML患者完全緩解率為48%，復發率為41%，4年生存率為(4±1)%。荷蘭-比利時血液腫瘤協助組/瑞士工作組[17]研究發現，18～60歲MK+AML患者完全緩解率<52%，>60歲MK+AML患者完全緩解率為34%(35例/102例)。2010年SWOG報道[7]，4例<30歲MK+AML患者完全緩解率為50%，13例31～40歲患者完全緩解率為27%，23例41～50歲患者完全緩解率為14%，43例51～60歲患者完全緩解率為24%，90例>60歲患者完全緩解率為13%，MK-AML患者4年生存率為13%，MK+AML患者4年生存率為3%。中國有文獻報道[11]伴有MK患者的中位生存期僅5個月，MK+患者完全緩解率為25%。Ahn等[12]分析369例AML患者，在預后不良組中MK+組與MK-組完全緩解率分別為34.8%、65.7%，3年生存率分別為(8.7±5.9)%、(23.5±7.5)%。總生存期與患者年齡、骨髓中原始細胞百分比、血紅蛋白、血小板、國際預后評分、CK及5、7染色體異常有關[4]。Kayser等[1]分析1058例核型異常AML患者，發現MK+AML與MK-AML患者完全緩解率分別為33%、58%，4年無白血病生存率分別為18%、30%，4年生存率分別為9%、29%，并且在MK+AML患者中，3條或以上異常比1或2條異常患者預后差，4年生存率分別為4%、13%。

1.5 MK對AML患者的治療意義 由于MK+AML患者普遍對化療藥物耐藥，因此常規化療藥物效果差，完全緩解率低，復發率高[18]。文獻報道，對于年齡<65歲AML患者，增加柔紅霉素劑量可提高化療反應率及患者生存率[17]。但對于老年MK+AML 患者增加蒽環類藥物劑量并不能改善預后，可能與MK+AML患者存在多重耐藥基因有關[12]。另外一些研究表明，對AML患者來說，以大劑量阿糖胞苷為基礎的化療方案與傳統化療方案相比不能明顯提高患者的生存率[19]，但以大劑量阿糖胞苷為基礎的化療方案可在一定程度上改善 MK+AML 患者預后[19-20]。目前對于預后不良AML 患者來說尤其MK+AML患者異基因造血干細胞移植是一種有效的治療方法[1]。荷蘭-比利時血液腫瘤協作組/瑞士工作組[16]認為MK+AML患者行異基因造血干細胞移植預后優于常規化療[16]。Fang等[9]分析432例行異基因造血干細胞移植AML患者，MK+AML患者4年無病生存率升至25%，盡管仍低于MK-AML患者的4年無病生存率(56%)，但顯著高于單純化療患者(3%～9%)。異基因造血干細胞移植可在一定程度上改善MK組預后，但與預后良好組和預后中等組相比仍有復發率高、生存期短的特點。Oran等[2]分析212例行異基因造血干細胞移植AML患者，伴有MK患者在第1次完全緩解后行異基因移植，3年復發率為62%，中位復發時間6.1個月，3年生存率為40%，在第2次完全緩解后行移植，3年復發率為67%，中位復發時間2.5個月，3年生存率為 17%，表明MK+AML患者不管在第1次或第2次完全緩解后行移植，均復發率高、生存率短。移植并不能徹底改善該類患者的預后，MK+AML患者復發率仍高于其他異常核型，尤其老年患者[9]。但由于目前醫療水平有限尚未找到針對MK+AML 患者有效的藥物，因此對于MK+AML患者行誘導化療第1次完全緩解后，如有合適供者和醫療條件，仍建議行異基因移植[5,21]。但就目前臨床數據來看，對于MK+AML需要研究一種新型藥物來改善該病的預后。

2 MK對急性淋巴細胞白血病的影響

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是起源于淋巴造血系統祖細胞的腫瘤性疾病。目前國內外對伴有MK異常的AML和骨髓增生異常綜合征患者進行大量研究，MK+ALL患者研究相對較少。Kenderian等[22]報道112例費城染色體陰性ALL患者，其中19例伴有MK，發生率為17%，MK+與MK-患者的中位生存期分別為24個月、50個月，無白血病生存期分別為13個月、32個月，3年生存率分別為31.6%、53.0%，表明MK+患者預后比MK-患者差。但MK患者84.2%同時屬于高危組和極高危組，MK與高危組和極高危組患者的中位生存期相比差異無統計學意義，認為在ALL患者中MK不是一個獨立的預后因素。因對伴有MK的ALL患者的研究較少，有待于進一步研究發現。

3 結 語

隨著細胞遺傳學檢測技術的發展，細胞遺傳學成為急性白血病患者的重要監測指標。過去CK被公認為是判斷預后不良的標志，而近年來新提出的MK，盡管發生率不高，發生機制不明，但比那些存在3個、4個、5個或更多克隆性細胞遺傳學異常的CK染色體，更能提示疾病預后不良[3]。對伴有MK異常的患者行常規化療或異基因造血干細胞移植的預后均較其他異常核型差。因此為提高該類患者的長期存活率、生活質量，有待于新型治療方案和藥物的研發。

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Prognostic Significance of Monosomal Karyotype in Acute Leukemia

LUANYan-yan,CHUXiao-xia.

(DepartmentofHematology,YantaiYuhuangdingHospitalAffiliatedtoQingdaoUniversity,Yantai264000,China)

Acute leukemia is a kind of hematopoietic malignancies.Cytogenetic analysis is the most important independent prognostic factor for patients with acute leukemia.Several recent studies have demonstrated that,patients with monosomal karyotype have low rates of complete remission,high rates of relapse,and short survival peiords.The mechanism of monosomal karyotype is still not clear,but it may be related to the existence of multiple drug resistance gene and TP53 change.Currently,there has not been effective treatment regimen for patients with monosomal karyotype,although some scholars believe that the prognosis could be improved through the transplantation of allogeneic hematopoietic stem cells and chemotherapy based on high-dose of cytarabine to certain extent.

Acute myeloid leukemia; Acute lymphoblastic leukemia; Monosomal karyotype; Prognosis

R733.71

A

1006-2084(2015)12-2168-03

10.3969/j.issn.1006-2084.2015.12.021

2014-03-11

2014-11-26 編輯：相丹峰