他汀類藥物潛在治療骨性關節炎研究進展

陸萬里(綜述),滕華建,蔣　青1,※(審校)

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院關節疾病診治中心，南京210008; 2.南京大學模式動物研究所骨與關節疾病遺傳研究實驗室，南京210061)

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他汀類藥物潛在治療骨性關節炎研究進展

陸萬里1,2△(綜述),滕華建2,蔣青1,2※(審校)

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院關節疾病診治中心，南京210008; 2.南京大學模式動物研究所骨與關節疾病遺傳研究實驗室，南京210061)

摘要：骨性關節炎(OA)是常見的關節退行性疾病，好發于老年人，是造成老年人疼痛和殘疾的主要原因。隨著我國人口老齡化加劇，OA將會給我國造成沉重的經濟和社會負擔。然而至今仍缺乏改變OA疾病進程的藥物。近些年，應用他汀類藥物治療OA從基礎及臨床層面都取得了一些進展。相關研究表明，他汀類藥物具有抗炎、抗軟骨細胞老化及退變、防止細胞外基質降解等作用。故他汀類藥物有望成為改變OA疾病進程的藥物。

關鍵詞：骨性關節炎；他汀類藥物；抗炎；抗軟骨細胞退變

骨性關節炎(osteoarthritis,OA)是一種以關節軟骨退變與丟失，關節邊緣和軟骨下骨質再生，以及不同程度滑膜炎為特征的慢性關節疾患，好發于老年人群，是造成老年人疼痛和殘疾的主要原因[1-2]。隨著我國人口老齡化加劇，罹患OA的患者將進一步增加，給我國造成了沉重的經濟和社會負擔[3]。然而，OA的發病機制仍然不清楚[4]，治療OA的手段仍然有限——早中期主要對癥治療,晚期主要行人工關節置換術[2,5]。研制出可改變OA疾病進程的藥物一直是科研人員的追求[6]。近五年來(2010年1月1日至2014年6月1日)，應用他汀類藥物治療OA的研究從基礎及臨床層面均取得了一些進展。相關研究表明，他汀類藥物除了降脂作用，還具有抗炎、抗軟骨細胞老化及退變、防止細胞外基質降解等作用[7-8]。他汀類藥物有望成為改變OA疾病進程的藥物。現對他汀類藥物治療OA相關研究文獻進展綜述如下。

1他汀類藥物簡介

他汀類藥物，即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，阻斷細胞內甲羥戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少[9]。隨著對他汀類藥物的研究不斷深入，他汀類藥物治療的疾病種類也不斷擴大。他汀類藥物除了用于治療高脂血癥，也廣泛應用于心血管疾病的一、二級預防[10]。研究表明,服用他汀類藥物可降低患者罹患癡呆、認知功能障礙、靜脈栓塞、骨折、肺炎等疾病的風險[11]。近些年,應用他汀類藥物防治OA的研究表明，他汀類藥物有望成為改變OA疾病進程的藥物。

2他汀類藥物治療OA的潛在機制

2.1他汀類藥物抑制促炎因子的分泌白細胞介素(interleukin,IL)1是OA發生中關鍵的促炎因子。IL-1可刺激機體產生大多數造成軟骨降解的蛋白酶[12]。IL-1與腫瘤壞死因子α一起可刺激機體產生致軟骨降解的一系列產物，如一氧化氮和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)[13]。IL-1β可減少局部軟骨基質的合成并刺激其他炎性介質的產生，如IL-6 和IL-8[14-15]。研究表明IL-1、IL-17、 IL-18和腫瘤壞死因子α在軟骨細胞分解代謝中起作用，而IL-4、 IL-10 和IL-13則具有抗分解代謝的作用[16-17]。Chang等[18]研究表明，單獨使用辛伐他汀或普伐他汀可明顯降低脂多糖誘導的豬關節軟骨細胞所產生的促炎因子，包括腫瘤壞死因子α、IL-1β及IL-6。該研究表明，他汀類藥物在體外軟骨細胞中具有抗炎作用，其對于關節軟骨具有潛在保護作用。

2.2他汀類藥物抑制軟骨細胞一氧化氮的產生Abramson等[19]研究發現，一氧化氮可抑制軟骨基質的合成并造成關節軟骨退變。一氧化氮可能與超氧陰離子(O2-)一起造成細胞內有害的氧化劑聚集，進而增強MMP的表達[20]。一氧化氮合成酶催化一氧化氮的合成。關節軟骨細胞中表達低濃度的誘導型一氧化氮合酶。然而，給予適當刺激，如促炎細胞因子或創傷，可使其表達升高[21]。而OA患者關節軟骨細胞中誘導型一氧化氮合酶過表達[22]。促炎因子，特別是IL-1水平的升高，可造成OA軟骨細胞中誘導型一氧化氮合酶和環加氧酶2水平的增高，使軟骨細胞處于分解代謝狀態，最終造成關節軟骨破壞[19]。因此，一氧化氮合成酶可能成為防治OA的靶點[21]。Chang等[18]研究表明，在脂多糖誘導炎癥豬關節軟骨細胞(對照組)中，加入透明質酸與5 μmol 普伐他汀組可顯著抑制誘導型一氧化氮合酶的表達。加入50 μmol普伐他汀組軟骨細胞產生的一氧化氮較對照組減少約75%。加入50 μmol 辛伐他汀組軟骨細胞Ⅱ型膠原(COL2A1)基因表達較對照組增加約1倍。該研究表明，加入合適濃度的他汀類藥物可顯著抑制軟骨細胞分解代謝，增加軟骨細胞合成代謝。

2.3他汀類藥物抑制MMPs表達MMPs是含有鋅離子，并依賴鈣離子的一類酶，在生理pH和溫度下可降解軟骨基質組分，在關節軟骨降解中起到中心作用[23-24]。

因MMP-13能高效水解Ⅱ型膠原間連接，而Ⅱ型膠原是構成關節軟骨的主要成分，故MMP-13可能是造成關節退變的關鍵酶[25]。Wang等[26]研究發現，在內側副韌帶-半月板損傷OA模型小鼠中，實驗組小鼠(MMP13基因條件性敲除小鼠)在手術后8、12、16周的關節退變明顯較對照組(MMP13基因未敲除小鼠)輕。組織學染色及免疫組織化學結果顯示，實驗組小鼠關節軟骨Ⅱ型膠原及蛋白多糖保有量明顯較對照組多。原位末端標記法染色示，對照組軟骨細胞凋亡較實驗組明顯增多。而在對照組小鼠腹腔注射MMP-13活性抑制劑CL82198后，可明顯抑制其OA進展及關節退變速度。故MMP13在OA進展中發揮重要作用。Barter等[27]利用軟骨退變模型研究發現，辛伐他汀和美伐他汀明顯抑制牛鼻軟骨中IL-1+抑瘤素M誘導的膠原降解，且膠原酶(MMP-1和 MMP-13)與明膠酶(MMP-2和MMP-9)的活性明顯下降。在人關節軟骨和軟骨細胞中，他汀類藥物明顯降低膠原酶(MMP-1和MMP-13)的表達，并阻斷啟動促炎信號通路所需的MMPs的表達。該研究首次證明了脂溶性他汀類藥物通過下調軟骨降解的關鍵酶以阻斷促炎因子介導的軟骨膠原降解。Chang等[18]研究表明，在脂多糖誘導豬關節軟骨細胞中不同濃度的普伐他汀、辛伐他汀單用或者合用透明質酸均抑制MMP-1和MMP-13的基因表達。以上研究表明，他汀類藥物能抑制MMPs表達，防止軟骨基質降解及退變，具有延緩OA疾病進展的潛能。

3臨床研究

Clockaerts等[28]為研究服用他汀類藥物是否降低OA的發病率及進展率，進行了群體性前瞻性研究，納入年齡≥55歲共2921例受試者。在入組時和入組平均6.5年拍攝X線片，用Kellgren-Lawrence骨性關節炎評分進行評分。評分的增加被定義為總體的進展(發病率及進展率)。隨訪時受試者服用他汀類藥物信息來自于藥房數據庫。結果，膝OA和髖OA總體進展率分別是6.9%和4.7%。服用他汀類藥物與髖OA總體進展無關。服用他汀類藥物的受試者膝OA總體進展率調整后OR值為0.43(95%CI0.25～0.77,P=0.01)。故服用他汀類藥物可使膝OA總體進展率減少50%以上。Riddle等[29]進行了大型社區前瞻性群體研究，以明確使用他汀類藥物是否改善膝OA患者膝關節結構、疼痛和功能。該研究數據來自于關節炎倡議組織,納入2207例影像學懷疑或確認膝OA受試者。采用西安大略和麥克馬斯特大學關節炎指數疼痛和身體功能評分、疼痛強度和Kellgren-Lawrence影像學評分記錄受試者4年中的變化。結果，經4年研究發現，服用他汀類藥物并不改善膝OA患者膝關節疼痛，功能及結構進展。Riddle的研究結果與Clockaerts等[30]的研究結果相矛盾。Clockaerts等[30]分析兩項研究的差異指出，Riddle等[29]的研究沒有統計受試者服藥的劑量，服藥頻率及持續時間，這可能造成結果偏差；沒有考慮服用他汀類藥物的不良反應即肌肉疼痛；納入受試者體質指數差異較大；納入受試者時方法學上的差異有可能造成兩項研究出現差異。Riddle等[31]回復Clockaerts的評論時進一步分析兩項研究的差異，并同意Clockaerts的觀點，即未來的研究應著眼于可能從服用他汀類藥物獲益的人群。

Kadam等[32]為研究脂代謝異常是否會引起OA以及服用他汀類藥物是否會降低OA長期的發病率，納入英國全科醫學研究數據庫中16 609例年齡≥40歲的心血管病患者，并進行了為期10年的隨訪隊列研究。研究發現，在隨訪期間，服用高治療劑量他汀類藥物并持續2年以上的患者與不服用他汀類藥物組相比患OA比例明顯降低。服用最大增量他汀類藥物組與不服用他汀類藥物組相比患OA的比例明顯下降，2年減少約18%，4年減少約40%。Valdes等[33]為研究服用他汀類藥物是否與泛發性結節性骨關節炎相關，選擇了OA遺傳學與生活方式研究項目的數據，通過數據分析發現，服用他汀類藥物明顯降低全身性骨關節炎的發病率，特別是泛發性結節性骨關節炎的發病率。以上臨床研究表明，服用他汀類藥物有可能影響OA的進程。

4小結

近5年研究表明，服用他汀類藥物具有抗炎、抗軟骨細胞老化及退變、防止細胞外基質降解等作用，為他汀類藥物治療OA提供了可能。但是，他汀類藥物治療OA的具體機制仍然不明，其作用的藥物靶點及通路仍然不清,故未來的研究應著眼于他汀類藥物對于軟骨保護的具體機制上。已進行的相關臨床研究尚存在許多不足，所得出的結論仍有爭議。故未來臨床研究應納入最有可能從服藥中獲益的OA患者，比如肥胖、高脂血癥并伴發輕中度OA的中老年患者。為提高研究結論的科學性及可靠性，應進行多中心雙盲隨機對照研究。隨著他汀類藥物與OA相關的基礎與臨床研究進一步深入，他汀類藥物有望成為改變OA疾病進程的藥物。

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Research Progresses of Statins on the Potential Treatment of OsteoarthritisLUWan-li1,2,TENGHua-jian2,JIANGQing1,2.(1.BoneandJointDiseasesCenter,DrumTowerHospitalAffiliatedtoMedicalSchoolofNanjingUniversity,Nanjing210008,China； 2.LaboratoryforBoneandJointDiseases，ModelAnimalResearchCenterofNanjingUniversity，Nanjing210061,China)

Abstract:Osteoarthritis(OA)is the most common form of joint degenerative diseases and is seen especially in older people.OA is a leading cause of pain and disability in the aged.Despite the considerable burden on people and society associated with OA,there is no treatment to change the disease progression so far.In recent years,accumulating evidences from basic and clinical researches suggest that stains have shown some therapeutic effects with OA,like anti-inflammation,preventing degeneration of chondrocytes and extracellular matrix of cartilage and so on,which suggests that stains might be the disease-progression-modifying drug for osteoarthritis.

Key words :Osteoarthritis; Statins; Anti-inflammation； Anti-degeneration of chondrocytes

收稿日期：2014-10-11修回日期：2015-03-26編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.032

中圖分類號：R965.1; R684.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)20-3733-03