宮內(nèi)生長(zhǎng)受限與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

王少博(綜述),付正英，張引國(guó)(審校)

(　1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 300193； 2.武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300309；

3.武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院生理與病理生理學(xué)教研室，天津 300309)

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宮內(nèi)生長(zhǎng)受限與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

王少博1△(綜述),付正英2，張引國(guó)3※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 300193； 2.武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300309；

3.武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院生理與病理生理學(xué)教研室，天津 300309)

摘要：宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(IUGR)是圍生期胎兒發(fā)病和死亡的主要危險(xiǎn)因素之一,它不僅影響胎兒期的生長(zhǎng)發(fā)育，而且也影響兒童期和青年期的神經(jīng)系統(tǒng)和體格發(fā)育,并與成年后高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、腎病等心血管系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。IUGR損害認(rèn)知功能的機(jī)制目前尚未完全清楚，主要涉及海馬結(jié)構(gòu)和功能的變化。

關(guān)鍵詞：宮內(nèi)生長(zhǎng)受限；認(rèn)知障礙；海馬

優(yōu)生優(yōu)育是我國(guó)的基本國(guó)策，人類生殖健康正受到來自內(nèi)外環(huán)境的威脅(如營(yíng)養(yǎng)、污染和藥物濫用等)。胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(intrauterine growth restriction,IUGR)，又稱胎兒營(yíng)養(yǎng)不良綜合征，是指胎兒在宮內(nèi)的生長(zhǎng)沒有達(dá)到相應(yīng)的遺傳潛力，因此胎兒出生后體質(zhì)量低于2.5 kg,或低于同齡平均體質(zhì)量的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,或低于同孕齡正常體質(zhì)量的第10百分位數(shù)。據(jù)報(bào)道，全球每年出生的新生兒中，5%～10%為IUGR患兒[1]，其中25%～34%在兒童期出現(xiàn)認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]，表現(xiàn)為學(xué)齡期學(xué)習(xí)成績(jī)差、注意力集中短暫、社會(huì)行為能力障礙，部分患兒甚至發(fā)生腦癱。我國(guó)IUGR發(fā)生率為2.75%～15.53%，近年來也呈不斷上升趨勢(shì)[3]。現(xiàn)就IUGR 與認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展予以綜述。

1IUGR導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的病因

IUGR引起認(rèn)知功能障礙的病因很多，包括母體因素、胎盤因素和胎兒因素。母體因素包括母體營(yíng)養(yǎng)不良、不良生活習(xí)慣、宮內(nèi)感染、妊娠合并高血壓、糖尿病、嚴(yán)重心肺功能障礙和腎臟疾病、慢性高血壓、慢性腎炎、心臟病、貧血等；胎兒因素即胎兒染色體異常或基因突變等；胎盤因素包括胎盤絨毛病變、子宮胎盤床血管異常、胎盤發(fā)育異常、胎盤感染和腫瘤等。在臨床上，胎盤功能不全是誘發(fā)IUGR最為常見的病因，占妊娠的5%～10%，并可導(dǎo)致相當(dāng)高比例的兒童認(rèn)知功能障礙[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，IUGR胎兒胎盤組織中B細(xì)胞淋巴瘤因子相關(guān)X蛋白、X-連鎖凋亡抑制蛋白[4]、GC-Ma(glial cells missing)、Syncytin[5]、Bcl-2、胱天蛋白酶3蛋白[6]及母血和臍血血清中胎盤生長(zhǎng)因子[7]和臍血激活素A等多種凋亡及免疫相關(guān)因子表達(dá)上調(diào)，使胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞分化減少，導(dǎo)致細(xì)胞功能受損和胎盤發(fā)育不良。這些研究表明，胎盤功能不全可能在IUGR發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。胎盤功能不全可通過多普勒超聲技術(shù)評(píng)估胎盤血流量來確定[8-9]。胎盤功能不全時(shí)，進(jìn)入胎盤的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和血流量減少，導(dǎo)致胎兒慢性低氧血癥和營(yíng)養(yǎng)不良，從而對(duì)發(fā)育中的大腦產(chǎn)生影響[10-11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通常采用妊娠中晚期子宮動(dòng)脈結(jié)扎或鉗夾方法或圍生期營(yíng)養(yǎng)/食物限制方法模擬IUGR。

2IUGR對(duì)認(rèn)知的影響

IUGR會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，IUGR患兒有學(xué)習(xí)能力障礙、智力低下及在標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試中的異常心理行為。Leitner等[12]對(duì)123例IUGR患兒進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究，并與63例年齡、孕期和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位相匹配的正常出生體質(zhì)量的兒童比較，結(jié)果顯示，IUGR患兒的神經(jīng)發(fā)育評(píng)分和智商均明顯降低，并且在學(xué)齡期表現(xiàn)出了相似的神經(jīng)認(rèn)知困難。Morsing等[13]對(duì)34例在孕中期(24～29孕周)出生的IUGR早產(chǎn)兒、34例孕齡相符的早產(chǎn)兒和34例正常孕期出生的兒童采用韋氏學(xué)齡前智力量表、韋氏兒童智力量表和布朗注意力缺陷量表進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，IUGR組的言語智商明顯低于同齡的早產(chǎn)兒組和正常孕齡出生的兒童組，其操作智商也低于正常孕齡出生的兒童組。Fattal-Valevski等[14]對(duì)136例IUGR患兒的身體生長(zhǎng)發(fā)育和神經(jīng)認(rèn)知功能進(jìn)行了回顧性研究，隨訪時(shí)間從出生至9～10歲，并逐年測(cè)量生長(zhǎng)參數(shù)，評(píng)估神經(jīng)發(fā)育和測(cè)試智商；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，9～10歲的患兒神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知分別與體質(zhì)量和頭圍大小有相關(guān)性；其中，智商與頭圍明顯相關(guān)，而神經(jīng)發(fā)育與體質(zhì)量的評(píng)分明顯相關(guān)；另外，通過患兒1歲時(shí)的身高可預(yù)測(cè)智商。研究表明，IUGR患兒在智力和言語功能方面還存在性別差異，表現(xiàn)為男性患兒言語智商和全量表智商得分低于女性患兒[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，IUGR子鼠出生后體質(zhì)量降低、生長(zhǎng)緩慢和神經(jīng)發(fā)育延遲[15-16]，成年后社會(huì)行為[17]和空間學(xué)習(xí)能力下降[18-19]等。

3IUGR致認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制

3.1腦灰質(zhì)和白質(zhì)的改變IUGR認(rèn)知障礙的機(jī)制復(fù)雜多樣，與腦內(nèi)白質(zhì)和灰質(zhì)的廣泛性損傷有關(guān)[20-21]。應(yīng)用磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，IUGR新生兒腦結(jié)構(gòu)的變化主要表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)與海馬容積下降[22]及皮質(zhì)的發(fā)育延遲[23]，在嬰兒期也發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)和白質(zhì)分形維數(shù)降低[24]。很顯然，在腦發(fā)育的關(guān)鍵期內(nèi)，神經(jīng)細(xì)胞的分裂、增殖、遷移、分化及神經(jīng)髓鞘的形成等一系列復(fù)雜而精細(xì)的過程受到了影響，進(jìn)而改變了腦的高級(jí)功能，甚至出現(xiàn)智力低下[1]。

3.2海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)改變海馬突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)一直以來被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)之一，是突觸可塑性的功能指標(biāo)之一，是研究學(xué)習(xí)記憶的理想模型。通過圍生期食物限制建立IUGR模型，發(fā)現(xiàn)模型組海馬CA1區(qū)在體記錄的場(chǎng)興奮性突觸后電位明顯降低[25]，這一結(jié)果不僅與Morris水迷宮測(cè)試空間學(xué)習(xí)和記憶能力下降相符，也與模型組海馬CA1區(qū)一氧化氮合酶陽性細(xì)胞密度減少[19]及CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的樹突棘密度降低一致[26]。

3.3海馬神經(jīng)元N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體特性改變NMDA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要離子型谷氨酸受體，對(duì)突觸的發(fā)生和認(rèn)知功能起決定性作用。NMDA受體至少存在7個(gè)亞基，即NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A和NR3B。NR1是功能亞基，其基因表達(dá)紊亂引起受體功能喪失；NR2是受體復(fù)合物的調(diào)節(jié)亞基。NMDA受體主要分布在神經(jīng)細(xì)胞的突觸后膜，是由2個(gè)NR1亞單位和2個(gè)NR2亞單位形成的異四聚體結(jié)構(gòu)。Schober等[27]通過結(jié)扎孕晚期大鼠雙側(cè)子宮動(dòng)脈來誘導(dǎo)子鼠IUGR，結(jié)果顯示，無論子鼠性別如何，在出生后第21日其海馬NMDA受體亞單位NR1的亞型NR1-3a和NR1-3b信使RNA的表達(dá)增強(qiáng)；在出生后第21日雄鼠海馬NMDA受體亞單位NR1C2和NR2A蛋白表達(dá)明顯降低、NR2A/NR2B的比率下降；在出生后第21日雌鼠海馬NMDA受體亞單位NR2B蛋白表達(dá)增加，表明IUGR認(rèn)知障礙與突觸NMDA受體亞單位組成發(fā)生改變有關(guān)。

3.4海馬絲裂原活化蛋白激酶系統(tǒng)功能增強(qiáng)絲裂原活化蛋白激酶通過胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2，調(diào)節(jié)海馬學(xué)習(xí)記憶的信號(hào)。由于雙特異性磷酸酶5促進(jìn)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2脫磷酸化[28-29]，因而，雙特異性磷酸酶5與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。通過對(duì)IUGR大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，子鼠出生后21 d，其雙特異性磷酸酶5信使RNA和蛋白表達(dá)均明顯下降；熒光原位雜交和免疫組織化學(xué)分析也證實(shí)了上述結(jié)果[30]，表明IUGR大鼠海馬胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶磷酸化增加。絲裂原活化蛋白激酶系統(tǒng)功能增強(qiáng)可能是IUGR認(rèn)知障礙的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制之一。

3.5海馬表觀遺傳特性改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)的后天修飾引起轉(zhuǎn)錄調(diào)控的持續(xù)性改變，涉及DNA甲基化和組蛋白乙酰化的進(jìn)程。CpG二核苷酸的甲基化是一個(gè)重要的改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)的表觀遺傳機(jī)制，從而影響DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的進(jìn)程。Ke等[31]通過結(jié)扎大鼠兩側(cè)的子宮動(dòng)脈來誘導(dǎo)子鼠IUGR模型，在子鼠出生后的第0天，海馬和腦室周圍全基因組和CpG島甲基化作用分別顯著減少，同時(shí)分別增強(qiáng)了海馬和腦室周圍組蛋白3賴氨酸9和組蛋白3賴氨酸14的乙酰化作用；IUGR也降低了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1、甲基化CpG結(jié)合蛋白2以及組蛋白去乙酰化酶1的表達(dá)。IUGR對(duì)甲基化和乙酰化作用具有性別差異性。出生后第21日的模型組雌性大鼠，大腦白質(zhì)和海馬的CpG DNA甲基化仍然較低，但其組蛋白3賴氨酸9和組蛋白3賴氨酸14的高乙酰化持續(xù)存在；而出生后第21日的模型組雄性大鼠，大腦白質(zhì)和海馬組蛋白3賴氨酸9 和組蛋白3賴氨酸14的乙酰化降低[31]。

3.6海馬自由基產(chǎn)生過多與有氧氧化能力下降在胎盤功能不全的情況下,胎兒腦血管的調(diào)節(jié)可能會(huì)增加氧自由基的產(chǎn)生,從而可能對(duì)神經(jīng)造成毒性作用；其次，IUGR可降低腦細(xì)胞線粒體酶的活性,使新生兒大腦線粒體有氧氧化能力下降。機(jī)體為保證大腦能量供應(yīng),使糖酵解能力代償性增加以緩解缺氧對(duì)腦代謝的抑制。腦組織在缺氧情況下使糖原只能通過無氧酵解途徑供給神經(jīng)元腺苷三磷酸,導(dǎo)致能量不足及腦組織氧化過程受阻,使得腺苷三磷酸生成減少；當(dāng)神經(jīng)元的能量代謝發(fā)生障礙時(shí),細(xì)胞膜內(nèi)外離子的動(dòng)態(tài)平衡被擾亂,鈣離子內(nèi)流,激活一系列細(xì)胞反應(yīng)過程,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[32]。

3.7其他IUGR可引起許多神經(jīng)遞質(zhì)的異常，包括與認(rèn)知有關(guān)的遞質(zhì)系統(tǒng)(如膽堿能系統(tǒng)、5-羥色胺能系統(tǒng)和多巴胺能系統(tǒng))。IUGR大鼠或小鼠腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子、谷氨酸脫羧酶67活性及糖皮質(zhì)激素受體基因的表達(dá)均在海馬CA1區(qū)發(fā)生了改變[33]。

4小結(jié)

IUGR是圍生兒死亡的重要原因之一，改善IUGR患兒認(rèn)知功能障礙是臨床婦產(chǎn)科和兒科面臨的挑戰(zhàn)之一。目前IUGR 患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能障礙的確切分子機(jī)制尚不十分清楚,如何從始動(dòng)或中間環(huán)節(jié)減輕IUGR對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不良影響,保證胎兒腦發(fā)育,糾正腦組織損傷,從而提高生命質(zhì)量成為研究的重點(diǎn)。海馬是與智力發(fā)育密切相關(guān)的腦區(qū)，也是最易受發(fā)育中環(huán)境因素影響的腦區(qū)之一，未來的研究應(yīng)關(guān)注海馬在IUGR認(rèn)知障礙中的作用，為揭示和干預(yù)IUGR認(rèn)知障礙提供依據(jù)。

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Research Progress of Cognitive Dysfunction Induced by Intrauterine Growth RestrictionWANGShao-bo1,FUZheng-ying2,ZHANGYin-guo3.(1.GraduateSchoolofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,AffiliatedHospitalofLogisticsUniversityofChinesePeople′sArmedPoliceForce,Tianjin300309,China; 3.DepartmentofPhysiologyandPathophysiology,LogisticsUniversityofChinesePeople′sArmedPoliceForce,Tianjin300309，China)

Abstract:Intrauterine growth restriction(IUGR),one of the main dangerous factors of perinatal fetal disease and death,not only influences growth and development of fetal period,but also influences the nervous system and physical development of childhood and adolescence.Moreover,it is closely related to diseases of adult cardiovascular system and the endocrine system,such as high blood pressure disease,coronary heart disease,diabetes and kidney disease.Cognitive dysfunction induced by IUGR refers to changes of hippocampal structure and function.Howerever,the mechanism is still unclear,which mainly involves changes in hippocampal formation and function.

Key words:Intrauterine growth restriction; Cognitive dysfunction; Hippocampus

收稿日期：2014-12-18修回日期：2015-03-31編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81271224); 武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基金 (WHTD 201308)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.002

中圖分類號(hào)：R388.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)20-3651-04