艾塞那肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的研究進展

張秋霞，劉以俊(綜述)，夏　旭(審校)

(1.南方醫科大學第二臨床醫學院，廣州 510280； 2.南方醫科大學圖書館，廣州 510515)

艾塞那肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的研究進展

張秋霞1，劉以俊1(綜述)，夏旭2※(審校)

(1.南方醫科大學第二臨床醫學院，廣州 510280； 2.南方醫科大學圖書館，廣州 510515)

胰高血糖素樣肽1是一種葡萄糖依賴性腸促胰島素，可促進胰島素分泌，減少葡萄糖釋放，減慢食物吸收和延緩胃排空，從而降低體質量和餐后血糖[1]。胰高血糖素樣肽1擬似物艾塞那肽是一種高成本的注射藥物，其作用類似于二甲雙胍，可降低2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、體質指數和體質量[2]。二甲雙胍被美國糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會認定為治療糖尿病的一線口服藥物，可通過促進周圍組織利用葡萄糖和抑制糖異生等途徑降低血糖[3]。二甲雙胍價格低廉，可降低HbA1c1%～2%，且對體質量無明顯影響[4-5]。艾塞那肽聯合二甲雙胍治療已成為當前2型糖尿病治療的熱點，現對兩者聯合治療乙型糖尿病的研究進展予以綜述。

1艾塞那肽聯合二甲雙胍治療的效果

1.1有效降低血糖濃度Ryan等[6]研究了一種艾塞那肽新劑型對2型糖尿病患者的影響，即口服二甲雙胍的同時，每周注射1次0.8～2 mg艾塞那肽緩釋劑，結果表明，其可使HbA1c降低1.5%～1.9%、空腹血糖濃度降低1.72～2.33 mmol/L,下降幅度高于甘精胰島素組。Anichini等[7]在研究性別對艾塞那肽療效的影響中，分析了意大利托斯卡納區每日接受2次艾塞那肽治療的2型糖尿病患者的相關數據,發現接受艾塞那肽治療12個月后，38%男性與27%女性的HbA1c≤7%，均有效控制了血糖濃度。Lu等[8]研究了我國臺灣地區艾塞那肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效，亞組分析的結果與整體結果一致，艾塞那肽組的療效優于安慰劑組。以上研究表明，不同性別、不同地域的2型糖尿病患者均可通過艾塞那肽與二甲雙胍聯合治療更有效地控制血糖濃度，降低HbA1c水平。

1.2減輕肥胖型患者的體質量體質量減輕對于治療肥胖的2型糖尿病患者非常重要，艾塞那肽在糖尿病或非糖尿病患者的治療中起到了很重要的誘導減肥作用[9-10]。Bawa等[11]選取了74例來自北印度新德里阿波羅醫院的超重或肥胖糖尿病患者，醫院成立了專家小組為患者進行糖尿病三級預防及治療，即在治療糖尿病的同時使糖尿病患者不出現并發癥或延遲出現并發癥，具體措施是口服降糖藥持續控制血糖水平，合并使用或未使用基礎胰島素，當加入艾塞那肽后，受試者的體質量明顯降低。

1.3調節體內炎性水平胰島素抵抗是肥胖癥、心腎代謝綜合征和2型糖尿病的共同機制，胰島素抵抗也是心血管疾病的危險因素，近期研究表明,肥胖和糖尿病的胰島素抵抗與代謝性炎癥反應有關，即一種系統性、組織特異性的慢性低度炎癥[12]。腸促胰島素可以調節肥胖患者體內的炎性水平以及減少因胰島素抵抗而引起的并發癥(如心血管疾病)。Irace等[13]通過流量介導擴張技術評估艾塞那肽對2型糖尿病患者的療效，發現艾塞那肽具有改善內皮功能的作用，進一步證明了艾塞那肽聯合二甲雙胍可降低心血管疾病發生的風險。Derosa等[14]在對首次進行治療的174例2型糖尿病患者的研究中發現，艾塞那肽聯合二甲雙胍使用比單用二甲雙胍能更大程度地減少炎性介質，有效地控制血糖，改善胰島β細胞的功能，提高胰島素敏感性，并可增加穩定β細胞評價指數、C肽水平。此項研究說明，二甲雙胍合用艾塞那肽不僅可以降低2型糖尿病患者的血糖，也可控制體內炎癥反應，降低糖尿病腎病及心血管疾病發生的風險。

2艾塞那肽與二甲雙胍合用的優劣勢

2.1艾塞那肽聯合二甲雙胍優于其他藥物聯合二甲雙胍治療大多數2型糖尿病患者均需接受藥物聯合治療，但在二線藥物的選擇上比較困難。Boland等[15]比較了艾塞那肽、二肽基肽酶4抑制劑、磺酰脲類、噻唑烷二酮類等降糖藥物對胰島β細胞、血壓、脂質以及低血糖、胰腺炎、心血管疾病等的影響，當考慮次級效應時，胰高血糖素樣肽1擬似物和二肽基肽酶4抑制劑比其他二線2型糖尿病治療藥物更優。Bergenstal等[16]在對675例患者進行52周的治療中發現，艾塞那肽可有效控制血糖，降低心血管疾病和低血糖發生的風險，且無體質量增加；另外，艾塞那肽還可較快地使以下關鍵治療指標達標：HbA1c<7%,血壓<130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),低密度脂蛋白<100 mg/dl(2.58 mmol/L)。Painter等[17]也表明,艾塞那肽是聯合用藥治療2型糖尿病方案的合理選擇。

2.2艾塞那肽聯合二甲雙胍優于單用二甲雙胍治療Derosa等[18]選取了174例2型糖尿病患者，將其分為兩組，治療組使用艾塞那肽與二甲雙胍聯合治療，對照組使用二甲雙胍加安慰劑治療；12個月后，經過數據統計和分析后發現，艾塞那肽與二甲雙胍聯合治療能更有效地控制血糖，減輕體質量、體質指數、空腹胰島素、空腹胰島素原、空腹胰島素原/空腹胰島素、胰島素抵抗和胰高血糖素水平，增加穩定β細胞評價指數、C肽水平，改善胰島β細胞的功能，說明艾塞那肽聯合二甲雙胍治療的療效優于單用二甲雙胍治療。

2.3艾塞那肽與二甲雙胍合用的劣勢艾塞那肽治療2型糖尿病常見的不良反應為輕、中度胃腸道反應(如惡心、食欲下降、嘔吐和胃食管反流等)。Bawa等[11]發現，惡心是最常見的不良反應，95%的患者在1個月內發生，發病率隨時間推移而降低。3個雙盲、安慰劑對照試驗對單獨使用二甲雙胍、單獨使用磺脲類或二甲雙胍和磺脲類聯用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者使用艾塞那肽的安全性和有效性進行了評價；共1446例患者隨機參加這3項試驗，30周后，艾塞那肽聯合二甲雙胍治療組的患者惡心、嘔吐、腹瀉、緊張不安感、頭暈、頭痛及消化不良等不良反應的發生率高于安慰劑組；52周后觀察到不良反應事件的類型及發生率與30周的類似[19]。同時，注射液的使用常使注射部位產生不良反應，局部輕微的不良反應在1周后有所緩解[20]。另外，報道有患者出現急性胰腺炎，其中有壞死性或出血性胰腺炎；自艾塞那肽2005年上市以來，美國食品藥品管理局已收到多例使用艾塞那肽后發生急性胰腺炎的病例報道，也多次警告急性胰腺的風險；而患者也常因其價格高昂而中止治療[6]。

3聯合治療劑型及給藥方式

為了降低艾塞那肽聯合二甲雙胍使用的不良反應發生率，使其更好地發揮降低血糖、HbA1c及體質量等的作用，多項研究對其進行了探索。Erlich等[2]比較了二甲雙胍與不同藥物聯合治療2型糖尿病的療效及安全性，磺酰脲類、比格列酮和艾塞那肽分別聯合最大劑量的二甲雙胍；結果表明，艾塞那肽與二甲雙胍的固定組合不僅能提高使用的簡易性和用藥的依從性，也能減少費用，降低發生不良反應的風險，但各種聯合療法對全因病死率的影響均不明確。Wysham等[20]提出1周注射1次艾塞那肽緩釋劑較每日注射2次艾塞那肽更能有效降低不良反應的發生率及程度，也可顯著改善血糖濃度、減輕患者的體質量。Davies等[21]為111例單用二甲雙胍無法有效控制血糖的患者提供艾塞那肽緩釋劑治療，大部分患者HbA1c達標，體質量減輕，低血糖的發生率明顯低于地特胰島素治療組。Bhavsar等[22]對艾塞那肽緩釋劑和艾塞那肽進行了比較，艾塞那肽緩釋劑組患者HbA1c水平平均降低幅度為1.3%～1.9%，艾塞那肽組患者HbA1c水平平均降低幅度為0.8%～1.7%。給藥方式方面，有研究發現，可以通過連續皮下微型滲透泵輸送系統為2型糖尿病患者提供持續的可控的依克那肽治療，28 d后，患者的耐受性良好，且血糖濃度、HbA1c和體質量均顯著降低[23]。但通過此法輸注艾塞那肽是否安全、有效，仍需進一步研究。

4小結

艾塞那肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病能更有效地控制血糖和血壓、改善胰島β細胞的功能、提高胰島素敏感性、減輕肥胖患者的體質量、調節體內的炎性介質和脂質，從而降低心血管疾病、低血糖和胰腺炎的發生率。然而，艾塞那肽治療2型糖尿病時常發生惡心、食欲下降和嘔吐等胃腸道不良反應，部分患者還因其價格高昂而中止治療。臨床上如何提高艾塞那肽治療的安全性，還需進一步的試驗證明。

參考文獻

[1]Edwards KL,Stapleton M,Weis J,etal.An update in incretin-based therapy:a focus on glucagon-like peptide-1 receptor agonists[J].Diabetes Technol Ther,2012,14(10):951-967.

[2]Erlich DR,Slawson DC,Shaughnessy A.Diabetes update:new drugs to manage type 2 diabetes[J].FP Essent,2013,408:20-24.

[3]Inzucchi SE,Bergenstal RM,Buse JB,etal.Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes:a patient-centered approach.Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J].Diabetologia,2012,55(6):1577-1596.

[4]Nathan DM,Buse JB,Davidson MB,etal.Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus:a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy:a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J].Diabetologia,2009,52(1):17-30.

[5]Nadeau DA.Physiologic and weight-focused treatment strategies for managing type 2 diabetes mellitus:the metformin,glucagon-like peptide-1 receptor agonist,and insulin (MGI) approach[J].Postgrad Med,2013,125(3):112-126.

[6]Ryan GJ,Moniri NH,Smiley DD.Clinical effects of once-weekly exenatide for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Am J Health Syst Pharm,2013,70(13):1123-1131.

[7]Anichini R,Cosimi S,Di Carlo A,etal.Gender difference in response predictors after 1-year exenatide therapy twice daily in type 2 diabetic patients:a real world experience[J].Diabetes Metab Syndr Obes,2013,6:123-129.

[8]Lu CH,Wu TJ,Shih KC,etal.Safety and efficacy of twice-daily exenatide in Taiwanese patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus[J].J Formos Med Assoc,2013,112(3):144-150.

[9]Svacina S.Treatment of obese diabetics[J].Adv Exp Med Biol,2012,771:459-464.

[10]Kelly AS,Metzig AM,Rudser KD,etal.Exenatide as a weight-loss therapy in extreme pediatric obesity:a randomized,controlled pilot study[J].Obesity (Silver Spring),2012,20(2):364-370.

[11]Bawa T,Dhingra V,Malhotra N,etal.Clinical experience with exenatide in obese North Indian patients with type 2 diabetes mellitus[J].Indian J Endocrinol Metab,2013,17(1):91-94.

[12]Aroor AR,Mckarns S,Demarco VG,etal.Maladaptive immune and inflammatory pathways lead to cardiovascular insulin resistance[J].Metabolism,2013，62(11):1543-1552.

[13]Irace C,De Luca S,Shehaj E,etal.Exenatide improves endothelial function assessed by flow mediated dilation technique in subjects with type 2 diabetes:results from an observational research[J].Diab Vasc Dis Res,2013,10(1):72-77.

[14]Derosa G,Franzetti IG,Querci F,etal.Variation in inflammatory markers and glycemic parameters after 12 months of exenatide plus metformin treatment compared with metformin alone:a randomized placebo-controlled trial[J].Pharmacotherapy,2013,33(8):817-826.

[15]Boland CL,Degeeter M,Nuzum DS,etal.Evaluating second-line treatment options for type 2 diabetes:focus on secondary effects of GLP-1 agonists and DPP-4 inhibitors[J].Ann Pharmacother,2013,47(4):490-505.

[16]Bergenstal RM,Li Y,Porter TK,etal.Exenatide once weekly improved glycaemic control,cardiometabolic risk factors and a composite index of an HbA1c<7%,without weight gain or hypoglycaemia,over 52 weeks[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(3):264-271.

[17]Painter NA,Morello CM,Singh RF,etal.An evidence-based and practical approach to using BydureonTM in patients with type 2 diabetes[J].J Am Board Fam Med,2013,26(2):203-210.

[18]Derosa G,Cicero AF,Franzetti IG,etal.Effects of exenatide and metformin in combination on some adipocytokine levels:a comparison with metformin monotherapy[J].Can J Physiol Pharmacol,2013,91(9):724-732.

[19]Iltz JL,Baker DE,Setter SM,etal.Exenatide:an incretin mimetic for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Clin Ther,2006,28(5):652-665.

[20]Wysham C,Grimm M,Chen S.Once weekly exenatide:efficacy,tolerability and place in therapy[J].Diabetes Obes Metab,2013，15(10):871-881.

[21]Davies M,Heller S,Sreenan S,etal.Once-weekly exenatide versus once- or twice-daily insulin detemir:randomized,open-label,clinical trial of efficacy and safety in patients with type 2 diabetes treated with metformin alone or in combination with sulfonylureas[J].Diabetes Care,2013,36(5):1368-1376.

[22]Bhavsar S,Mudaliar S,Cherrington A.Evolution of exenatide as a diabetes therapeutic[J].Curr Diabetes Rev,2013,9(2):161-193.

[23]Henry RR,Logan D,Alessi T,etal.A randomized,open-label,multicenter,4-week study to evaluate the tolerability and pharmacokinetics of ITCA 650 in patients with type 2 diabetes[J].Clin Ther,2013,35(5):634-645.

摘要：艾塞那肽是一種胰高血糖素樣肽1擬似物，可促進胰島素分泌，減少葡萄糖釋放，減慢食物吸收和延緩胃排空，從而降低體質量和餐后血糖。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，可降低2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白和體質指數等。研究及臨床觀察表明，大多數2型糖尿病患者均需接受藥物聯合治療。目前，艾塞那肽聯合二甲雙胍治療2型糖尿病已成為熱點。

關鍵詞：2型糖尿病；艾塞那肽；二甲雙胍

Research in the Exenatide and Metformin Treatment of Type 2 Diabetes MellitusZHANGQiu-xia1，LIUYi-jun1，XIAXu2.(1．TheSecondClinicalCollege，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510280，China； 2.SouthernMedicalUniversityLibrary，Guangzhou510515，China)

Abstract:Exenatide is a kind of glucagon-like peptide which can increase insulin secretion,decrease glucagon release,reduce food intake,and slow gastric emptying,thus to promote weight loss and reduce the postprandial blood glucose.Metformin is the first-line drug for patients with type 2 diabetes,which can reduce the blood glucose,glycosylated hemoglobin,body mass index and weight.Researches and clinical observations showed that most patients with type 2 diabetes need combined drug therapy.Combination of exenatide and metformin in treatment of type 2 diabetes has become a current hotspot.

Key words:Type 2 diabetes mellitus； Exenatide; Metformin

收稿日期：2014-08-18修回日期：2014-11-30編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.034

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2781-03