補體C3與代謝綜合征關聯的研究進展

鮑　雪，吳紅梅，杜煥民，夏　陽(綜述)，牛凱軍(審校)

(天津醫科大學公共衛生學院營養流行病學教研室，天津 300070)

補體C3與代謝綜合征關聯的研究進展

鮑雪△，吳紅梅△，杜煥民△，夏陽△(綜述)，牛凱軍※(審校)

(天津醫科大學公共衛生學院營養流行病學教研室，天津 300070)

代謝綜合征是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂，在臨床上出現的一系列癥狀和體征。代謝綜合征在中國人群中發病率為19.8%[1]，而在中國腹型肥胖人群中更是高達49.5%[2]。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是代謝綜合征發生、發展的基礎，與高血糖、動脈粥樣硬化、膽結石等多種代謝類疾病密切相關[3]。IR常伴隨著機體的低水平慢性炎癥，其中補體C3是近年來討論較多的炎性因子。作為血清中含量最高的補體成分，C3是補體系統各路徑發揮作用的交匯點，它主要由巨噬細胞和肝臟合成，也可由脂肪組織產生和分泌[4]，具有抗感染和調節免疫的作用，并能參與病理免疫反應。現就補體C3與IR、代謝綜合征關聯與機制予以綜述。

1代謝綜合征產生的機制

早在1988年，Reaven[5]就正式提出IR與代謝病密切相關。在此基礎之上，1995年Stern[6]提出共同土壤學說，認為IR是糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)等多種代謝類疾病的共同危險因素。2005年，國際糖尿病聯盟[7]給出了代謝綜合征的全球定義，強調它是以中心肥胖為核心，且合并高血壓、高血糖、高三酰甘油和低高密度脂蛋白中任兩項；同時，國際糖尿病聯盟還明確指出IR是代謝綜合征的一大主征。IR的產生是由于脂肪細胞、肌肉細胞和肝細胞對胰島素的敏感性降低，只有高于正常水平的胰島素濃度才足以刺激這些細胞產生相應的反應。IR在代謝類疾病的發生、發展中發揮重要作用。以糖尿病為例，在IR初期胰島素代償性增高使血糖保持在正常水平，隨著IR程度加深，增高的胰島素也不足以維持正常血糖后將出現糖耐量降低，逐步出現了糖尿病，因此IR可看作是糖尿病的前期狀態[8]。

2補體C3與代謝綜合征的關系

2.1C3與IR的關系IR是代謝綜合產生的基礎[5-7]，因而C3與IR的關系也是C3與代謝綜合征關系的體現。已有多項橫斷面研究[9-11]表明，C3與IR顯著相關，關聯程度甚至比其與C反應蛋白、白細胞計數、紅細胞沉降率等常用的炎性預測因子更強[9]。這在非糖尿病的體檢人群[10]及其他代謝相關疾病的患者[11]中也同樣得到驗證。并且，這些研究還進一步發現，雖然在排除了IR及體質指數的干擾后，C3仍與代謝綜合征相關，但其關聯性明顯減弱，故推測C3與IR、肥胖之間存在某種關聯，可對機體代謝狀態造成影響。

2.2C3與肥胖的關系根據國際糖尿病聯盟代謝綜合征診斷標準[7]，向心性肥胖是判斷代謝綜合征的核心指標。而以往研究也表明C3與肥胖，尤其是腹型肥胖密切相關，有研究提出，體內C3水平隨著肥胖指數的增加也呈上升趨勢，這種趨勢在嚴重肥胖的患者體內更加明顯[12]。此外，法國研究者在經過7.5年的隨訪后，將1754例代謝綜合征患者與對照組進行對比，發現C3是導致代謝綜合征的原因之一，同時指明腹型肥胖、高脂飲食能加重C3與代謝綜合征的關聯[13]。在非糖尿病的高脂飲食和肥胖人群體內，脂肪代謝負擔較重，雖還未出現糖代謝紊亂，但檢查發現多已存在血清C3水平增高和IR程度加重，這提示在脂代謝負荷較重的情況下C3能抑制胰島素敏感性[14]。故肥胖者容易發生糖尿病、高血壓、冠心病等疾病。

2.3C3與各種代謝異常的關系除了肥胖，C3也是糖代謝異常、脂代謝異常等多種代謝紊亂的危險因素。例如，曾有瑞典研究者[15]對2815例男性非糖尿病患者進行為期6.1年的隨訪，發現在C3、C4及諸多炎癥刺激蛋白中，C3與糖尿病關聯最強(OR=5.6，95%CI2.8～10.9)。有且僅有C3在排除了體質指數、IR及其他炎癥因素的作用后，仍與糖尿病相關。另有土耳樣本量為1220例，為期3.3年的隊列研究[16]也顯示，即使排除了代謝綜合征組成成分的混雜作用外，C3仍能預測糖尿病、冠心病及代謝綜合征。

3C3影響IR及代謝綜合征的可能途徑

3.1C3對代謝的直接影響C3可能是代謝紊亂發生過程中必不可少的因子。例如有基礎實驗[17-18]發現，即使是在鏈脲佐菌素誘導下，C3剔除的小鼠也不會出現糖尿病。鏈脲佐菌素能選擇性損傷胰島細胞，使得胰島素分泌減少和血糖升高，是建立糖尿病模型的常用試劑。而C3(-/-)小鼠卻不出現血糖的明顯上升，這與對照組截然相反。同時，實驗中還分別觀察到C3(-/-)小鼠體內CD4+CD25+及其轉錄因子的增加[18]和髓源性抑制細胞的增加[17]。另外，分別使用抗CD25抗體[18]或是去除髓源性抑制細胞[17]均能顯著削弱C3缺乏的保護作用。由于CD4+CD25+和髓源性抑制細胞都對致糖尿病性T細胞有抑制作用[17-18]，故推測糖尿病的產生與C3介導的T細胞增殖有關。

3.2C3與脂肪組織的交互作用脂肪組織能通過多種途徑作用于代謝系統。一方面，脂肪組織本身分解產生的游離脂肪酸具有毒性作用，被肝臟和肌肉組織攝取后，增加肝糖異生和抑制肌肉葡萄糖攝取氧化來拮抗胰島素作用，使血糖升高[19]。另一方面，脂肪組織也是內分泌器官。研究發現，肥胖小鼠內臟脂肪細胞的PU.1的表達上調，PU.1轉錄因子是保守的DNA結合蛋白Ets家族成員，能調節酶和炎性因子的表達，使體內腫瘤壞死因子、白細胞介素等慢性炎癥的水平上升[20]。而這些炎性因子能刺激脂肪細胞表達C3信使RNA，使血清C3水平升高。空腹血清C3水平的升高可能可直接促進胰島素信號轉導的級聯反應[21]進而導致糖耐量不良及胰島素血癥。

3.3C3產物促酰化蛋白(acylation-stimulating protein，ASP)與脂肪組織的交互作用ASP的主要生成部位是脂肪細胞，它是由C3的裂解產物C3a在羧肽酶B作用下轉化得來[22]。ASP在能量的儲存和釋放中起重要作用，它能通過與脂肪細胞表面的相關受體結合來促進三酰甘油的合成，增加餐后血液中游離脂肪酸的清除率，同時促進葡萄糖轉運子由細胞內移到細胞外，增加葡萄糖的攝取，為脂肪合成提供底物[23]。因此可見，ASP與胰島素有類似作用，均能降低血糖。已有大量研究[24-25]發現在肥胖等代謝異常患者體內，血清ASP明顯升高，與IR及炎癥物質呈顯著正相關。ASP與胰島素相互拮抗作用的發生很可能與已經存在的脂質代謝紊亂有關。有研究在C3(-/-)高脂飲食和C3(-/-)正常低脂飲食的小鼠體內分別緩慢添加相同劑量的ASP，一段時間后低脂飲食小鼠胰島素敏感性增加，但高脂飲食組小鼠卻出現IR程度加深的截然相反結果[26]。該研究還發現高脂飲食組，ASP添加可導致肌肉組織葡萄糖轉運子及胰島素受體底物表達下降，脂肪組織雖不出現類似的表達下調，但其胰島素反應性降低、炎性因子分泌增加。兩組小鼠不同結果提示，雖然在生理情況下ASP與胰島素具有協同作用，能夠增加胰島素敏感性，降低血糖，但在脂肪攝入過量或代謝紊亂情況下，細胞表面的胰島素受體與葡萄糖轉運子很可能已處于飽和狀態或已存在功能紊亂，此時ASP將會與胰島素競爭功能尚正常的受體及底物，甚至抑制受體及底物的表達，導致IR和ASP抵抗同時加深。在ASP抵抗的情況下C3代償性升高[27]，這增強了C3與代謝病的關聯，同時部分解釋了代謝病患者體內ASP、C3升高的不一致性。另外，有研究者隨訪了通過十二指腸改道術減肥的非糖尿病和糖尿病的肥胖患者，發現術后ASP的降低較胰島素敏感性改善和體質量減輕更早出現[28]。這進一步證明了ASP與肥胖的密切關系，ASP降低可能是胰島素敏感性改善和體質量減輕的促發條件。另一方面，研究也證明，在ASP超過正常生理劑量時，能刺激脂肪細胞產生炎性因子，繼而在脂肪組織產生巨噬細胞浸潤和局部炎癥[29]。

3.4C3與肝源性IR的關系在基礎實驗[30]中，C3敲除小鼠能抵抗肝臟脂肪浸潤和酒精性肝硬化，表明C3的升高是肝臟代謝紊亂中不可或缺的危險因素。而對照組在C3未敲除的情況下，其肝臟可由酒精誘發脂肪浸潤和硬化，明顯產生IR。由于肝臟糖原的合成和分解主要受血糖和血胰島素水平反饋調節[31]，當肝臟出現IR時，血糖和血胰島素升高對肝糖原分解的抑制作用減弱，故血糖會持續在較高水平。另外，橫斷面研究[32]也表明， C3與IR之間的關聯的14.2%可由血清丙氨酸轉氨酶解釋。丙氨酸轉氨酶的異常升高表明肝臟出現了物質代謝紊亂，由于肝臟與三大營養物質代謝密切相關，肝功能異常極易導致代謝疾病，這在隨訪期為16年的病例對照研究中也得到證實[33]。

4小結

血清補體C3與代謝綜合征密切相關。一方面，C3可能直接參與介導糖尿病等代謝類疾病的產生。另一方面，C3及其裂解產物ASP與脂肪組織存在交互作用，C3和ASP既可在脂代謝紊亂的基礎上產生，又可通過升高炎癥水平和競爭胰島素受體等途徑加重代謝紊亂狀態，繼而導致胰島素敏感性下降和代謝綜合征的發生。另外，C3還可能與肝臟IR的發生、發展相關，加劇了機體內環境紊亂。從上述多項研究看出，脂肪組織在代謝綜合的發生過程中可能具有重要意義。因此預防IR、代謝綜合征可從降低炎癥水平，減少體脂含量等方面尋找新的途徑。

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摘要：代謝綜合征是人體代謝紊亂的病理狀態，它以胰島素抵抗(IR)為典型特征。代謝綜合征與體內慢性炎癥密切相關，其中關于補體C3的研究在近年來逐漸增多。C3及其裂解產物可能通過多種途徑，直接或間接地參與到IR和代謝綜合征的發生、發展過程中；與此同時，C3也與肥胖關系密切。關于C3的研究為代謝類疾病的防治提供又一個新的靶點，也為今后的臨床工作提供了有力的證據支持。

關鍵詞：代謝綜合征；補體C3；胰島素抵抗；肥胖組織

Research Progress in the Association between Complement C3 and the Metabolic SyndromeBAOXue,WUHong-mei,DUHuan-min,XIAYang,NIUKai-jun.(NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China)

Abstract:Metabolic syndrome,characterized by insulin resistance(IR),is an abnormal pathological state of metabolic disorders.Metabolic syndrome is closely associated with chronic inflammatory factors,of which the studies on complement 3(C3) have been increasing in recent years.C3 and its proteolytic fragment may play an important part in the development of IR and metabolic syndrome,through a variety of ways.In addition,close relationship also exists between C3 and obesity.Therefore,the research on C3 may provide a new target for prevention and control of metabolic diseases and provide strong evidences to support future clinical work.

Key words:Metabolic syndrome; Complement 3; Insulin resistance; Obesity tissue

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-12-26編輯：相丹峰

基金項目：中國營養學會營養科研基金——帝斯曼專項科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.043

文獻標識碼：中圖類分號：R151A

文章編號：1006-2084(2015)15-2805-03