非阿片類鎮痛藥的圍術期應用進展

閆東來(綜述)，于泳浩(審校)

(天津醫科大學總醫院麻醉科，天津300052)

麻醉醫學

非阿片類鎮痛藥的圍術期應用進展

閆東來(綜述)，于泳浩※(審校)

(天津醫科大學總醫院麻醉科，天津300052)

手術患者的圍術期急性疼痛能夠改變人體疼痛傳導通路的結構和功能，導致痛覺過敏和中樞敏化。圍術期的急性神經病理性疼痛一直都是術者和麻醉醫師關注的問題，術中鎮痛不足可能是引發慢性手術后疼痛(chronic post-surgical pain，CPSP)的重要原因。因此，傳統上用于慢性神經病理性疼痛的藥物也開始被廣泛地用于圍術期，主要包括一些抗抑郁藥(如阿米替林)、抗驚厥藥(如加巴噴丁)、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體拮抗劑(如氯胺酮，鎂)、膜穩定劑(如利多卡因)、α2受體激動劑(如可樂定和右美托咪定)和非甾體消炎藥(non-steroidal anti-inflamma-tory drugs，NSAIDs)。目前的證據并不支持將抗抑郁劑和鎂應用于圍術期鎮痛或預防CPSP[1]。只有氯胺酮、NSAIDs、加巴噴丁類(普瑞巴林和加巴噴丁)、α2受體激動劑靜脈注射利多卡因存在圍術期使用的一些證據[2]。現將重點綜述這5種非阿片類藥物的作用機制，圍術期鎮痛的應用證據，類阿片樣作用，不良反應，耐受性，及其預防性鎮痛作用(預防CPSP)。

1氯胺酮

1.1NMDA受體在傷害性感受中的作用傷害性刺激能引起神經突觸前膜興奮性遞質谷氨酸的釋放，激活中樞和外周神經系統的NMDA受體，導致電壓依賴性的Na+和Ca2+內流入細胞和細胞內K+外流。NMDA受體在中樞敏化的發展和結束階段，以及傷害性刺激導致病理性疼痛過程中均發揮重要作用，在臨床上則表現為痛覺過敏和異常疼痛。阿片類藥物長期使用也可在神經系統產生類似中樞敏化的作用，通過激活μ受體，增強突觸谷氨酸能突觸的傳遞，產生阿片介導的痛覺過敏效應[3]。

1.2作用機制亞麻醉劑量氯胺酮通過非競爭性阻斷NMDA受體，以及變構作用改變受體結構，產生抗痛覺過敏、減輕異常疼痛和疼痛耐受的作用。基于它的作用機制，氯胺酮尤其適用于中樞敏化所導致的神經性疼痛如重癥急性疼痛，及預防中樞敏化和痛覺過敏導致的CPSP。

1.3對急性疼痛的作用氯胺酮已被廣泛地應用于圍術期鎮痛。文獻報道，氯胺酮可將術后48 h疼痛程度減輕20%～25%并減少30%～50%鎮痛藥用量[4]，同時阿片類藥物相關的不良反應，如術后惡心、嘔吐的發生率也隨之降低。與阿片類藥物不同，氯胺酮的鎮痛作用與給藥時間和劑量無關，其不良反應發生率很低，主要表現為幻覺、噩夢、惡心、嘔吐等精神方面的作用，且清醒手術的患者比全身麻醉手術者更容易發生[5]。盡管氯胺酮有諸多優勢，但仍不應將它常規用于手術患者的鎮痛。基于中樞敏化的預防性超前鎮痛的概念理論上是合理的，但有些人認為氯胺酮的鎮痛作用在NMDA受體被傷害性刺激激活后更有效。無論在切皮前還是切皮后，氯胺酮的鎮痛作用強度與給藥時間長短無關。已有報道指出，24 h內超過30 mg的給藥劑量并不能增加氯胺酮的鎮痛效應[2]。總結以往的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)研究結果，尚無法得出氯胺酮圍術期鎮痛的推薦給藥方案。

1.4在預防性鎮痛中的作用McCartney 等[5]對以往有關氯胺酮的24項臨床研究進行總結發現，氯胺酮鎮痛作用的維持時間遠超過其發揮作用的時間。已有充分的證據證實，氯胺酮有預防性鎮痛的作用。而對于以往的RCT研究中關于氯胺酮預防CPSP的案例，卻得出了不同的結論：在一些開腹手術、全髖關節置換術中，得出了肯定的結果，而在另外一些截肢術、膝關節置換術、開胸手術、根治性前列腺切除術和子宮切除術，結果為陰性[2]。明確氯胺酮對于CPSP的預防作用，尚需要更多具體的臨床證據支持。

2加巴噴丁類

目前臨床使用的加巴噴丁類藥物主要是加巴噴丁和普瑞巴林兩種。雖然它們目前僅被公認用于慢性神經病理性疼痛、癲癇、焦慮，但也越來越多地被用作術后鎮痛的佐劑。與加巴噴丁相比，普瑞巴林具有更強的鎮痛效能(2～3倍)和更有利的藥代動力學參數(吸收更快，口服生物利用度更高，作用時間更長)[6]。

2.1作用機制加巴噴丁主要作用于神經突觸前膜鈣離子通道的α-2-δ-1亞單位，抑制神經元Ca2+內流,導致谷氨酸、P物質和降鈣素基因相關肽等興奮性神經遞質在初級傳入神經纖維的釋放減少，從而抑制神經或組織損傷后神經元興奮，防止中樞敏化及之后的痛覺過敏和異常疼痛，而對機體正常的痛覺傳導通路影響很小。加巴噴丁類作為多模式鎮痛的一部分，可能對患者術后疼痛管理，增強阿片類藥的鎮痛效能，防止阿片藥物耐受和預防CPSP的發生發揮有利作用[7]。此外，這類藥還有抗焦慮和睡眠調節的特性，作為圍術期鎮痛的輔助藥物有明顯優勢[7]。基于加巴噴丁類藥物的作用機制，不推薦將其單一應用于急性圍術期鎮痛。

2.2普瑞巴林

2.2.1對急性期疼痛的作用普瑞巴林是一種新型的加巴噴丁類藥，近10年才被用于患者的圍術期鎮痛，相關研究已在各種各樣的外科手術廣泛開展，包括整形外科手術、牙科手術、婦科手術、普外科(主要是甲狀腺和、胃腸道)手術和一些門診手術。在這些研究中，其給藥劑量和作用時間以及反映結果的指標如疼痛強度、阿片類藥物的需要量以及普瑞巴林和阿片藥物的不良反應等存在很大差異，因此很難得出確切結論。

Engelman和Cateloy[8]總結以往的16項RCT研究指出，普瑞巴林可減輕患者休息和運動時的疼痛強度和阿片類藥用量，但不能減少術后惡心、嘔吐的發生。普瑞巴林常見的不良反應主要表現為頭暈、鎮靜、嗜睡、嘔吐和視覺改變，這些不良反應可能直接導致他們的阿片類藥物用量減少，也可能引起術后惡心、嘔吐，對于那些疼痛不是很劇烈的手術和一些門診手術，這些不良反應處理起來可能更加棘手，因此研究者得出的陰性結果很可能多數源自這部分病例。

值得注意的是，在一些老年人和腎功能損害的患者使用普瑞巴林必須小心謹慎。由于各項臨床研究方案存在較大差異，目前尚無公認的推薦劑量和給藥時間可供參考。Engelman和 Cateloy[8]的報道中指出225～300 mg是其發揮作用的最低有效劑量，300 mg和600 mg給藥劑量的臨床效果差異無統計學意義。

2.2.2在預防性鎮痛中的作用很少報道有關于普瑞巴林預防CPSP的RCT研究。最近的薈萃分析包括3項RCT的患者分別行腰椎間盤切除術、全膝關節置換術和心臟手術顯示，普瑞巴林可能有預防CPSP的發生和促進術后功能恢復的作用[9]。

2.3加巴噴丁

2.3.1對急性疼痛的作用已有研究證實，圍術期應用加巴噴丁可以改善患者休息和運動時的疼痛。術前單劑量加巴噴丁可使術后24 h阿片類藥物的用量減少20%～62%(相當于嗎啡30 mg)，加巴噴丁還可減輕阿片類藥物相關的不良反應如惡心、嘔吐、尿潴留和瘙癢[10]。加巴噴丁主要的不良反應為嗜睡和頭暈。

加巴噴丁的藥效與應用劑量并無相關性。一項針對腰椎間盤切除術的隨機對照研究表明，600 mg 以上的使用劑量其鎮痛作用會出現天花板效應，不同的給藥時間(切皮前和切皮后)和給藥劑量對研究結果無顯著影響[11]。

2.3.2在預防性鎮痛中的作用對于不同的手術，加巴噴丁后預防CPSP的效果不同。最近的薈萃分析總結的8項臨床研究中4項支持加巴噴丁能減少術后CPSP的發生[9]。

3靜脈注射利多卡因

利多卡因是一種最常用于表面麻醉、椎管內麻醉和外周神經阻滯的局部麻醉藥。此外，靜脈注射利多卡因被廣泛地用于治療心律失常和慢性神經性疼痛。利多卡因與其他鎮痛藥物對慢性神經病理性疼痛的治療有同樣效果，但其不良反應明顯少于其他藥物[12]。

靜脈注射利多卡因后3～4 h血藥濃度可達到穩態[13]。給予一定劑量利多卡因后游離利多卡因的血藥濃度取決于患者的血漿蛋白濃度和機體的酸堿平衡狀態，不同個體間藥代動力學和不良反應的差異也因此不同。利多卡因在肝臟被代謝為活性的代謝產物，受肝功能和肝臟血流灌注的影響。心力衰竭或同時應用一些影響肝臟血流灌注的藥物，會顯著影響其代謝和清除。

3.1作用機制利多卡因具有鎮痛、抗炎、抗痛覺過敏的特性。其鎮痛作用是由于抑制了受損的神經纖維和背根神經節近端產生的自發沖動，這是通過抑制鈉通道、NMDA和G蛋白偶聯受體發揮作用的；其抗炎作用是由于阻斷了損傷組織局部的神經傳導，導致神經源性炎癥反應的衰減及其內在的抗炎特性；它還能抑制中性粒細胞遷移和溶酶體酶的釋放，減少促炎因子和抗炎因子釋放，抑制外周和中樞敏化，產生所謂的抗痛覺過敏的效應[13]。

3.2對急性疼痛的作用靜脈注射利多卡因用于圍術期鎮痛的證據是基于幾項小的隨機對照研究匯總得出的回顧性分析[2,13-14]。靜脈注射利多卡因已被用于各種手術，包括開放式和腹腔鏡輔助下腹部手術、扁桃體手術、整形外科手術、心臟手術和一些門診小手術。但研究顯示，它只對于腹部外科手術患者有顯著的優勢，可以減輕疼痛強度(休息、咳嗽和運動時)，減少阿片類藥物的需求以及阿片類藥物相關不良反應如惡心、嘔吐。其縮短術后腸梗阻持續時間的作用可能與其類阿片樣作用、抗炎作用、降低交感神經張力以及對腸道平滑肌的直接作用有關。但盡管有這些好處，并無數據顯示它能縮短患者麻醉后監護室停留時間，應用于門診手術也無明顯優勢。

雖然靜脈注射利多卡因目前還沒有明確具體的給藥方案，許多研究都在手術開始切皮前至少30 min使用單次劑量100 mg或1.5～2 mg/kg，術中維持1.33～3 mg/(kg·h)的給藥劑量直至術后24 h[13]。應用利多卡因的一些好處(如抑制白細胞的作用)具有時間依賴性，這提示術后持續用藥至 24 h 可能更有利。這些用藥方案可使其血漿藥物濃度達到2～5 mg/L，雖然足夠的血漿濃度并不一定與其鎮痛作用相關。這些研究中并沒有報道其嚴重的并發癥，但靜脈注射利多卡因在圍術期應用的安全性尚需要開展更多的臨床研究。

3.3在預防性鎮痛中的作用根據以往研究，利多卡因的鎮痛作用在停止輸注后仍存在，提示其可能存在預防中樞和外周痛覺過敏的作用，并與抑制NMDA受體的作用及對白細胞的抑制作用有關[13]。在腹部手術患者圍術期應用利多卡因對于術后疼痛的預防作用可持續至術后72 h[15]。最近的RCT研究表明，對于乳腺癌手術患者圍術期靜脈注射利多卡因可降低術后疼痛的發生率、縮短持續時間[16]。

4α2受體激動劑

4.1α2受體激動劑在痛覺傳導通路中的作用α2腎上腺素能受體在中樞和外周神經系統的突觸前和突觸后神經元均有表達。突觸前受體的激活能通過負反饋環路抑制去甲腎上腺素的釋放。中樞神經系統中的突觸后神經元上α2腎上腺素能受體的激活同樣能夠抑制交感神經的活性。

在脊髓水平，α2受體主要集中于腦干藍斑核，它是脊髓去甲腎上腺素通路的起源，是傷害性神經傳遞一個重要的調節樞紐。在脊髓水平，激活脊髓背角的α2受體可以抑制痛敏神經元的活化和P物質的釋放發揮鎮痛作用[17]。

4.2作用機制可樂定和右美托咪定是α2受體激動劑藥物的代表。它們能夠激活神經元上的G1蛋白依賴性K+通道導致細胞膜超極化，還能通過G0蛋白耦聯的N型Ca2+通道減少Ca2+內流。基于這些機制，它們不僅能阻斷神經元的放電也能阻斷局部電信號傳播。因此，α2受體激動劑可在脊髓以上、脊髓、外周神經的不同層面發揮作用。研究表明，鞘內或硬膜外給予α2受體激動劑對于術后疼痛、神經病理性痛和癌性疼痛均可發揮顯著的鎮痛作用[18]。

4.3對急性疼痛的作用系統研究表明，可樂定和右美托咪定系統給藥可以減輕疼痛強度，減少阿片類藥物的用量，降低術后早期惡心、嘔吐的發生率，且并不延長患者術后的恢復時間[19]。其他阿片樣作用如呼吸抑制、譫妄及對免疫系統的影響報道甚少。可樂定可能增加術中和術后低血壓的發生，右美托咪定可能會導致心動過緩[18]。最近，來自10 000例患者的大型多中心臨床試驗(NCT01082874)，正在對圍術期應用可樂定的短期和長期療效及安全性進行深入研究[20]。

右美托咪定對于受體結合的特異性是可樂定的約8倍，但可樂定在歐洲仍然被廣泛使用。目前尚無針對這兩種藥物的詳細的比對研究，其鎮痛效果大致相當，但其各自的優點和不良反應可能不同。最佳給藥劑量、作用時間和給藥途徑的確定應將這些因素綜合考慮，根據目前研究尚未可知[18]。

4.4在預防性鎮痛中的作用目前尚無圍術期α2受體激動劑具有預防性鎮痛作用的臨床證據。尚無報道指出α2受體激動劑的鎮痛作用可維持48 h以上，對于慢性術后疼痛或痛覺過敏同樣缺乏臨床有效的可靠證據。

5NSAIDs

因NSAIDs的化學結構和抗炎機制與糖皮質激素甾體消炎藥不同，故得名。此類藥物種類很多，根據其作用機制分為非選擇性和選擇性。它具有解熱、鎮痛和抗炎作用，它的鎮痛作用僅次于抗炎作用。NSAIDs對慢性持續性疼痛尤為有效，而對于尖銳疼痛無效，因此僅作為圍術期鎮痛的輔助用藥以及術后預防性鎮痛。

5.1作用機制不同種類的NSAIDs有相同的作用機制。它們均是通過抑制環氧化酶的活性，從而抑制花生四烯酸最終生成依前列醇、前列腺素E1、地諾前列酮和血栓素A2。除了抑制前列腺素的合成外，NSAIDs還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放，抑制粒細胞和單核細胞的遷移和吞噬作用。由于NSAIDs抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，還同時出現相應的不良反應，主要表現在胃腸道與腎臟兩方面。

5.2對急性疼痛的作用NSAIDs對急性疼痛的作用取決于疼痛潛在的原因和特定的手術類型。目前NSAIDs仍是輕中度疼痛的一線用藥，且不同的NSAIDs鎮痛效果相似[21]。對于復雜手術和疼痛強度大的手術，圍術期仍需要使用強阿片類藥物，但根據現有的研究報道，環氧合酶2抑制劑與阿片類藥物聯合應用可以減輕疼痛強度，減少阿片類藥物的消耗[22]。值得注意的是，圍術期使用NSAIDs必須謹慎評估患者自身存在的一些NSAIDs不良反應的危險因素(例如對胃腸道、腎或心血管的影響)，嚴格掌握NSAIDs的適應證。將NSAIDs和其他鎮痛藥物和技術聯合的“多模式鎮痛”對于發揮NSAIDs的優勢和減輕不良反應可能更具優勢，但其具體實施方案目前尚缺乏充分的臨床證據支持。

5.3在預防性鎮痛中的作用NSAIDs具有抗炎和鎮痛的雙重作用，是術后鎮痛的最常用藥之一。NSAIDs對于預防術后炎癥相關的痛敏反應效果確切。同時，手術創傷主要導致患者脊髓背角和大腦皮質環氧合酶2表達，選擇性的環氧合酶2抑制劑能更有效地抑制外周和中樞敏化，減少術后慢性疼痛的發生，起到超前鎮痛的效果。Straube等[23]總結了以往的臨床研究得出，NSAIDs能明顯降低術后疼痛、減少麻醉藥物的應用、提高患者術后的舒適度。

綜上所述，非阿片類藥物在圍術期鎮痛中發揮重要作用。這些藥物作用于傷害性刺激引發的中樞和外周痛覺傳導通路的不同環節，其發揮作用的影響因素錯綜復雜，因此很難明確最佳的個體化用藥方案。麻醉醫師在臨床工作中應精確把握圍術期鎮痛的有效性和安全性，評估患者圍術期急性嚴重疼痛以及發生CPSP的風險，盡可能避免因藥物濫用使各類藥物潛在的不良反應對患者造成不必要的損害，實行個體化和規范化用藥。

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摘要：阿片類藥物被廣泛地應用于手術患者圍術期鎮痛，但其不良反應明顯，且大劑量阿片類藥物可能引起急性耐受和痛覺過敏，最終導致更嚴重的疼痛反應。因此，各種非阿片類藥物和新技術逐漸被研發和應用于臨床，目的是改善患者疼痛和減少阿片類藥物的使用，降低阿片相關的不良反應。該文就幾種主要非阿片類鎮痛藥圍術期鎮痛的應用進展做一綜述，以期對患者圍術期疼痛進行精確管理，避免過度使用鎮痛藥物。

關鍵詞：非阿片類鎮痛藥；圍術期鎮痛；不良反應

Progress of Non-opioid Analgesics in Perioperative AnalgesiaYANDong-lai，YUYong-hao.(DepartmentofAnesthesiology,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China)

Abstract：Opioids are a kind of classic perioperative analgesics with several dose-related side-effects.Furthermore,large doses of opioids may cause acute tolerance and hyperalgesia,resulting in more serious pain.Therefore various non-opioids and techniques have been explored as part of multimodal analgesia in order to improve pain management and reduce opioid consumption and opioid-related side-effects.Here is to make a review of recent progresses in the study on these non-opioid analgesics,and remind our readers of precise management of perioperative pain and avoid overuse of analgesic drugs.

Key words：Non-opioid analgesics； Perioperative analgesia； Side-effects

收稿日期2014-07-28修回日期：2014-11-15編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.044

中圖分類號：R614

文獻標識碼：A1006-2084(2015)15-2808-04