線粒體與細胞調控的研究進展

湯　浩(綜述)，林春龍(審校)

(1.南華大學醫學院，湖南 衡陽 421000； 2.岳陽市二人民醫院呼吸內科，湖南 岳陽 414000)

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線粒體與細胞調控的研究進展

湯浩1△(綜述)，林春龍2※(審校)

(1.南華大學醫學院，湖南 衡陽 421000； 2.岳陽市二人民醫院呼吸內科，湖南 岳陽 414000)

摘要：線粒體是一種細胞器，廣泛存在于除紅細胞以外的大多數細胞體內，同時也是細胞進行氧化磷酸化、三羧酸循環及氧化呼吸鏈的主要場所，產生ATP，提供細胞活動所需能量，同時線粒體也參與細胞代謝的多個環節，如細胞增殖、凋亡等。近年來，線粒體與細胞調控對疾病的發生、發展成為潛在的研究熱點。因此，明確線粒體在細胞調控中的作用機制，以便更好地認識及指導對相關性疾病的治療具有重要意義。

關鍵詞：線粒體；細胞周期；增殖；凋亡

線粒體主要由外膜、內膜、膜間隙及基質4部分組成，外膜平滑含有單胺氧化酶，內膜向內突起折疊成嵴，膜間隙則由內外膜組成，基質則位于由線粒體包裹的中央空間部分，其中基質包含參與三羧酸循環、脂肪酸氧化等反應所需的眾多酶類，在調節細胞周期、增殖及凋亡等方面發揮了重要作用，近年來研究線粒體在細胞代謝中的交互作用逐漸成為重點?，F就線粒體在細胞代謝中對細胞調控的作用及其潛在的應用前景予以綜述。

1細胞增殖與細胞周期

在細胞有絲分裂過程中，從細胞第一次分裂結束開始，再到下一次細胞分裂結束循環過程稱為細胞周期。細胞周期通常分為4個階段。G1期：DNA復制前期,細胞器復制；S期：DNA復制合成期；G2期：DNA復制后期，染色體分裂及細胞分離；M期：有絲分裂期，分裂成兩個后代細胞[1]。S期與M期間隔在G1期與G2期之間[2]。細胞周期沿著G1→S→G2→M→G1進行。研究表明,線粒體膜電位[3]、線粒體DNA[4]、線粒體相關蛋白[5]等通過調控細胞周期的進程影響細胞增殖[6]。

1.1線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)與細胞增殖mtDNA是DNA中發現的一種特殊形態，同時也是體內重要的遺傳物質。其分子結構為共價閉合的環狀雙鏈分子。人與大多數動物細胞的mtDNA分子質量約為16.5 kb，包含13個蛋白編碼基因,2個核糖體rna基因,一個控制區域(D-loop)及一個L-strand復制原點(OL)[7]。mtDNA生物合成是以半保留形式進行自我復制。有研究報道，mtDNA進行自我復制的時期主要發生在細胞周期的S及G2期，DNA復制在先，線粒體有絲分裂在后。細胞核DNA主要編碼mtDNA復制所需聚合酶，而細胞質核糖體是mtDNA生物合成的主要場所[8]。近年來隨著研究的不斷深入，mtDNA在腫瘤細胞的增殖、凋亡及轉移等過程中的作用日益凸出，研究mtDNA在腫瘤細胞中所表現出的作用及其機制逐漸成為人們關注的焦點，因此對腫瘤基礎以及臨床領域的研究成為人們研究的新熱點[9]。有研究證據顯示，在腫瘤細胞的代謝過程中，mtDNA扮演重要角色，據Salgia等[10]研究顯示,mtDNA突變可導致活性氧類(reactive oxygen species，ROS)和活性氮生成增加，前列腺癌的發病機制可能與此相關。Yeung等[8]研究證明,mtDNA編碼的關鍵蛋白質電子傳遞鏈通過氧化磷酸化產生ATP(OXPHOS)，從而促進腫瘤細胞增殖，提示mtDNA在腫瘤細胞的發生、發展過程中發揮重要作用。目前研究發現[11],線粒體融合素基2(mitochondria fusion gene for 2，MFN2)是一種新型的增殖抑制基因，MFN2屬于大鼠增殖抑制基因的同源基因，其分子結構包含高度保守的蛋白質成分，主要分布于線粒體外膜，參與線粒體功能的調節。一直以來，研究數據顯示，MFN2在線粒體、形態及功能等方面發揮重要作用，并引起人們的廣泛關注[11]。Zhang等[12]研究結果表明，在缺氧肺動脈平滑肌細胞中，對平滑肌細胞中的MFN2進行沉默處理后，可以觀察到平滑肌細胞內增殖細胞核抗原和細胞周期蛋白表達量明顯下降。Ye等[13]研究也表明,在B細胞淋巴瘤中MFN2通過內源性途徑控制細胞增殖，其機制可能與抑制Ras-Raf-ERK信號通路相關。Zeng等[14]在胃癌細胞中證明，抑制胃癌細胞中的MFN2-YFP后癌細胞增殖顯著降低。上述研究均提示，mtDNA參與了癌細胞增殖的生物學行為。

1.2線粒體膜電位與細胞增殖在正常靜息狀態下，Na+-K+、Na+-Ca2+等質子泵在維持膜電位的穩定性方面發揮了重要作用，分布于線粒體內膜的質子泵可通過將基質內膜的相關質子泵入膜間隙導致質子堆積，同時由于內膜低通透性的特點，兩者共同導致內膜兩側電荷分布不均，形成外正內負的跨膜電位差。ATP能否正常供應，完全取決于膜電位是否穩定。因此，穩定的膜電位是維持線粒體功能所需的必備條件。ATP-K+通道位于線粒體膜上并與膜電位的穩定關系密切，是決定線粒體膜電位的重要因素之一，細胞受到病理刺激時，電壓門控K+通道開放，線粒體膜電位改變，從而引起線粒體Ca2+的升高，而升高的Ca2+又可引起ROS與一氧化氮的水平升高，三者相互影響。研究表明，Ca2+升高可導致Ca2+依賴的基因表達和鈣依賴蛋白激酶激活[15]。Wan等[16]研究表明，SK&F 96365逮捕淋巴細胞的細胞周期在G0/G1期，阻止細胞進入S期與G2/M期，從而抑制細胞增殖。

同樣線粒體ROS與細胞增殖密切相關，內源性過氧化氫水平可隨細胞逐漸融合而下降。研究表明[17]，在腫瘤細胞中可產生持續高水平的過氧化氫，膜相關還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達代表惡性細胞的特征。Bauer[15]研究顯示，在腫瘤細胞中高水平的外源性過氧化氫水平可導致還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶表達增強，從而加速細胞異形性生長。以上研究均提示，ROS具有促進因子的作用，能促進正?；虍惓＜毎脑鲋?。

線粒體膜電位變化同時可引起蛋白激酶Cα蛋白的表達。Tchakarska等[17]研究報道，與正常組比較，經氯甲苯噻嗪處理的實驗組呼吸道平滑肌細胞在S期表達明顯增加，同時細胞在G0/G1期明顯減少，同時研究結果還顯示，經氯甲苯噻嗪處理的實驗組平滑肌細胞蛋白激酶Cα蛋白的表達較對照組明顯增加，提示線粒體膜電位發生去極化,細胞增殖增加可能與蛋白激酶Cα介導的信號轉導通路相關。

1.3線粒體相關蛋白與細胞增殖的關系線粒體蛋白分為以下兩種。①外膜蛋白：包括周期蛋白依賴性蛋白(cyclin-dependent protein kinases,CDK)、細胞周期蛋白(cyclin)與存活蛋白；②內膜蛋白：包括細胞色素C。研究表明，線粒體外膜蛋白與細胞增殖密切相關[18]。

1.3.1cyclin、CDK與細胞增殖的關系cyclin 是一種可以通過與CDK激酶結合，從而對真核生物的有絲分裂過程進行調控的重要蛋白；其包含一段高度保守的含100～150個氨基酸殘基的蛋白序列，分子大小約為50 000。cyclin A、B、D、E是細胞周期蛋白含有的4個主要亞型，且普遍存在于高等生物的細胞中，G1-S期主要受cyclin D1、E調控，而cyclin A、B分別調控S-G2期與G2-M期的周期進展。在細胞周期進程中，G1/S期的轉換是周期進程的一個重要調控點，研究顯示,cyclin D1是一種主要作用于G1期，并可通過調控G1/S期的轉換，從而加速細胞周期進程的一類周期蛋白。目前有研究認為,cyclin D1蛋白過表達與腫瘤發生、發展密切相關[19]。而Adler等[20]證實,通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B與Raf-ERK通路的協同作用可誘導cyclin D1表達,促進正常細胞或腫瘤細胞G1期至S期的轉化。cyclin D1可與己糖激酶2 競爭膜表面電壓依賴性陰離子通道上的靶位點，影響細胞代謝。Li等[21]最新研究顯示，在成熟的B細胞淋巴瘤中，cyclin D1在線粒體外膜局部可通過與己糖激酶2競爭綁定到一個壓敏電阻器陰離子通道，抑制線粒體的活動，減少供應的ADP、ATP和代謝物,減少ATP產生，導致腫瘤細胞增殖受到抑制。

而CDK是一組重要的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶[21],通常以CDK-cyclin結合的復合物形成存在，在細胞周期運行過程中，cyclin-CDK復合物被激活，不同的異二聚體復合物在細胞周期運行過程中具有不同作用[22]。在人體中，G1期主要受CDK2、4及6調節；S期與G2期則主要受CDK2影響；而M期則主要受CDK1監管。在腫瘤細胞的周期進展過程中，CDK發揮著越來越來重要的作用。研究顯示[23]，運用頭孢色素下調非小細胞肺癌中的A549細胞周期蛋白D1，從而影響細胞周期素E、CDK2及CDK4的表達，進而使細胞逮捕在G0/G1期，抑制細胞增殖。同時Deng等[24]研究表明，在子宮頸癌細胞中，通過抑制CDK1磷酸化能夠延遲G1/S和G2/M轉換，從而降低細胞增殖率。

除此之外,CDK還有其他生物學功能，據最新研究發現CDK8屬于CDK家族成員之一，定位在染色體13q12，相對分子質量為53 000～55 000，包含5個單位與1個記錄編碼蛋白產物的氨基酸殘基，CDK8具有RNA轉錄抑制的作用，能促使RNApolⅡ羧基端結構域磷酸化，從而達到抑制RNA轉錄的目的[25]。CDK8基因在調節腫瘤細胞RNA轉錄方面發揮著至關重要的作用，據研究報道，CDK8對細胞周期進程及細胞生長的轉錄調控水平起關鍵的監管作用，并與多種惡性腫瘤的發生、發展密切相關[26]。Heaton等[27]研究表明，乳腺癌miR-107抑制癌細胞中的CDK8后，癌細胞逮捕在G1期。研究表明,CDK8在子宮內膜癌中扮演著抑制細胞增殖的角色[28]。

1.3.2存活蛋白與細胞增殖存活蛋白屬于凋亡抑制蛋白家族新成員,具有獨特的二聚體結構,分子質量是目前在凋亡抑制蛋白家族中發現的最小成員，但其抗凋亡的能力是凋亡抑制蛋白家族其他成員所無法比擬的[29]。存活蛋白具有與凋亡抑制蛋白家族成員相同的結構，即BIR結構域，但又有不同之處，即存活蛋白不含有凋亡抑制蛋白家族成員所具有的環指結構[30]。

存活蛋白基因在正常的成人組織中一般不表達，而在大多數腫瘤細胞組織中表達出特異性[31]。存活蛋白基因參與細胞抗凋亡途徑主要有以下兩條：①存活蛋白基因可直接作用于caspase-3、7，通過抑制兩者活性進而干預caspase-9的活性，阻斷細胞凋亡[32]；②存活蛋白通過與周期蛋白激酶CDK4因子相互作用，結合形成存活蛋白-CDK4復合物，進而釋放p21，p21通過與caspase效應酶結合，進而抑制其活性，阻止細胞凋亡[30]。兩條途徑最終都聚集于caspase效應分子，通過抑制caspase級聯放大效應阻斷細胞凋亡[27]。研究顯示[32],在呼吸道上皮細胞中，與對照組相比，經阿霉素處理后的實驗組細胞凋亡明顯降低,其機制可能與阿霉素作用于凋亡抑制蛋白抑制效應caspase分子的激活相關。

抑制存活蛋白的表達可促進細胞凋亡[23]，據Guo等[33]報道，在乳房腫瘤細胞中槲皮黃酮(槲皮素引起的濃度-時間依賴)抑制存活蛋白的表達后腫瘤細胞的數目顯著減少。Ji等[34]最新研究顯示，合金歡素誘發U87細胞有絲分裂逮捕。結果顯示，合金歡素100 μmol/L時，結果顯示：12 h合金歡素逮捕了細胞周期在G2/M期比例明顯上升。以上研究均提示，存活蛋白蛋白參與細胞增殖的生物學行為。

2線粒體途徑與細胞凋亡

細胞凋亡是指細胞體內的自主基因在受到內外因素的刺激時，啟動基因內預存的死亡程序，從而導致細胞主動死亡。形態學特征表現為細胞器皺縮，胞質致密，染色體聚集，核裂解及形成凋亡小體。目前認為細胞凋亡途徑主要有兩條：一條為外源性死亡受體通路，是指胞外的死亡配體(如腫瘤壞死因子α、FasL/CD95L等)與細胞膜上相應受體結合，使受體活化，激活caspase-8效應酶，促使其從線粒體釋放到胞質，進而激活下游的caspase并通過級聯放大效應，最終誘導細胞凋亡。另一條則是線粒體途徑，又稱為線粒體/細胞色素C介導的通路,是指細胞受到外界如缺氧、細胞毒性等病理損傷的凋亡刺激信號作用下，線粒體膜電位下降，膜透性增加，促使線粒體釋放凋亡誘導因子、凋亡蛋白酶激活因子1、細胞色素C等凋亡物質，釋放到胞質的細胞色素C與凋亡蛋白酶激活因子1結合形成復合物，復合物能激活caspase-9，被激活的caspase-9能進一步激活下游級聯(如caspase-3等)并通過聯級放大效應，誘導細胞凋亡[26]；而凋亡誘導因子卻以直接抑制caspase-3的方式誘導細胞凋亡，研究顯示，線粒體膜電位下降，膜通透性增加，凋亡誘導因子從線粒體釋放，直接激活caspase-3，從而誘導細胞凋亡[34]。總之，無論是外源性死亡受體通路還是內源性線粒體途徑，caspase均在調控細胞凋亡過程中扮演者不可替代的角色。

而目前多數研究顯示,大多數凋亡刺激因子誘導細胞凋亡主要是通過線粒體途經進行。研究顯示[31]，冬凌草甲素能激活膽囊癌細胞中caspase-9、caspase-3的活性，進而誘導細胞凋亡，其機制可能與活化caspase效應酶，激活線粒體凋亡途經密切相關。而另有研究報道[26]，在人類前列腺癌中，S以濃度依賴方式抑制癌細胞DU145的增殖，阻滯細胞周期在G0/G1期，其機制與線粒體膜電位的改變,細胞色素C的釋放與激活caspase-3相關。研究顯示[33]，果聚糖SL1能高選擇性對HepG2細胞產生細胞毒性,通過線粒體途徑激活caspase-9、caspase-3，從而誘導腫瘤細胞凋亡。上述研究均提示，線粒體途徑參與細胞凋亡的生物學行為。

3線粒體膜通透性轉換孔與細胞凋亡的關系

線粒體膜通透性轉換孔(mitochondrial permeability transitionpore,MPTP)是位于線粒體內外膜間的一種非特異性通道，其分子構成目前尚不完全明確，有學者研究認為其主要由外膜的電壓依賴陰離子通道、內膜的腺嘌呤核苷轉位蛋白以及親環素D等組成[25]，MPTP是調節線粒體內外信息交流的中心樞紐，同時也是各種器官和細胞損傷或死亡的共同通路，由此可知MPTT在調控細胞代謝過程中扮演著至關重要的角色。Ca2+超載、ATP減少和ROS暴發等多種因素均可促進MPTP開放，導致線粒體電子傳遞鏈和氧化磷酸化解偶聯發生障礙，ATP生成減少，Na+-K+-ATP功能出現障礙，從而導致線粒體基質膨脹[28]。研究報道[33],腦缺血/再灌注可導致海馬神經細胞MPTP開放，線粒體腫脹。予以富氫液后線粒體腫脹減輕，加入蒼術苷后，線粒體的腫脹復現，其機制可能與抑制MPTP的開放有關。還有研究報道[31],二硫化碳(carbon disulfide，CS2)能誘導生殖細胞MPTP開放，導致生殖細胞的超微結構受損，細胞內鈣水平,積累ROS水平升高，細胞凋亡的數量增加。而CS2可以逆轉或減輕上述CS2對睪丸生殖細胞凋亡損傷，提示CS2能破壞睪丸生殖細胞與促進MPTP開放有關。

細胞色素C是位于線粒體膜間隙的水溶性蛋白質，正常情況下不能通過外膜，線粒體受損傷后，可釋放細胞色素C到胞質，進而誘導細胞凋亡[33]。研究顯示,線粒體釋放到胞質的細胞色素C在調控細胞凋亡的機制中發揮著重要作用[26]。在調控MPTP開放的眾多因素研究中，Bcl家族占其主導地位并成為近年來研究的熱點。Bcl-2、Bax是Bcl家族的主要成員，Bcl-2主要分布于線粒體外膜，促進細胞生存；Bax主要分布于細胞質中，具有促進細胞凋亡的作用[30]。Bcl-2與Bax基因在調控細胞凋亡過程中發揮著重要作用，Bcl家族成員活化后，可進一步激活caspase等效應酶，觸發瀑布式級聯反應。而細胞凋亡與否在很大程度上取決于胞內Bcl-2和Bax的比值。Bcl-2和Bax比值升高，則抑制MPTP開放，從而減少細胞色素C等物質從線粒體釋放，細胞則不容易發生凋亡，反之則能促進細胞凋亡[31]。研究表明[32]，在男性生殖細胞中給予CS2后，線粒體釋放到胞質的細胞色素C明顯增加，Bax/Bcl-2升高；細胞凋亡增加。其機制可能與促進MPTP開放有關。Ji等[34]研究表明,在人類胃癌細胞株sgc基地-7901中，注射羊棲菜多糖治療24 h后發現胞質中經線粒體釋放到胞質的細胞色素C明顯增加，Bax/Bcl-2增加；caspase-9、caspase-3的活性增加，誘導細胞凋亡。其機制可能與羊棲菜多糖激活細胞內MPTP相關。

4小結

近年來線粒體對細胞增殖、凋亡已有較多的研究，目前線粒體周期蛋白與癌細胞增殖的關系國外研究甚少。而線粒體膜電位、凋亡途徑、蛋白基因等對細胞調控的研究已成為熱點，均被認為是指導相關性疾病治療的重要組成。進一步研究線粒體基因蛋白、凋亡途徑、信號通路等在機體病理狀態下的交互作用，可對疾病的發病機制及防治提供新的方法與手段，對于實驗研究及臨床診治具有重要意義。

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The Research Progress of Mitochondria and Cell RegulationTANGHao1，LINChun-long2.(1.SchoolofMedicine,UniversityofSouthChina,Hengyang421000,China; 2.DepartmentofRespiratoryMedicine,YueyangSecondPeople′sHospital,Yueyang414000,China)

Abstract：Mitochondria is a cell organelle,which widely exists in the majority of the cells except red blood cells,at the same time,it is an important place for cell to carry out oxidative phosphorylation,three tricarboxylic acid cycle and oxidative respiratory chain,producing ATP for the requirement of cell activity,moreover,mitochondria also participates in multiple processes of cell metabolism,such as cell proliferation,apoptosis,etc.In recent years,the mitochondria and cell regulation on the occurrence of diseases has become a potential research hotspot.Therefore clarifying the mechanism of cell regulation in mitochondria has a great significance for understanding and guiding the treatment of associated diseases.

Key words:Mitochondria; Cell cycle; Proliferation; Apoptosis

收稿日期：2015-01-06修回日期：2015-04-28編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.013

中圖分類號：Q257

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3876-04