以慢性腎炎綜合征為主要表現的Fabry病2例 報道并文獻復習

廖武瓊，李典耕，謝大洋，陳仆，李清剛，陳香美

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以慢性腎炎綜合征為主要表現的Fabry病2例 報道并文獻復習

廖武瓊，李典耕，謝大洋，陳仆，李清剛，陳香美

目的 探討以慢性腎炎綜合征為主要表現的Fabry病臨床表現和腎臟病理學特點。方法 回顧性分析收治的以慢性腎炎綜合征為主要表現的Fabry病 2例，分析其臨床體征及病理學特征，同時復習相關文獻掌握其診斷及治療方法。結果 男女患者各1例，發病年齡分別為46歲和44歲，2例均表現為蛋白尿、血尿、高血壓，而無特征性的腎外表現。光鏡下顯示腎小球硬化率分別為30.8%、32.1%，腎小球足細胞顯著腫脹，胞漿內可見空泡形成，腎小管多灶性萎縮。電鏡下可見致密而不規則的嗜鋨性髓樣小體。目前Fabry病無有效的根治手段，合并腎損傷主要以護腎、降蛋白，控制癥狀等對癥治療為主，主要藥物應用為ARB類藥物，如氯沙坦鉀、來氟米特等。結論Fabry病是一種罕見的X染色體伴性遺傳疾病，腎臟損害是其最常見的臨床表現之一，電鏡下顯示嗜鋨性髓樣小體是該疾病特征性病理表現，治療上以對癥治療結合酶替代治療為主并進行適當的遺傳學干預以阻斷該疾病的遺傳。

Fabry病；腎炎綜合征，慢性；文獻復習

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.011

Fabry病(Fabry disease, FD)是一種罕見的X染色體伴性遺傳疾病。本病可以累及多個器官，臨床上常常表現為皮膚、心、腎、眼、耳、胃腸道及神經系統等單個系統癥狀或多個系統聯合受累表現。目前國內病例報道較少，我院2008—2014年收治Fabry病2例，均以慢性腎炎綜合征表現為主，現報道如下。

1 病例資料

例1.女，49歲。發現尿檢異常5年余入院。患者于2008年1月來我院門診查體，血壓140/90 mm Hg，24 h尿蛋白1.88 g，尿紅細胞10～15/HP，血清肌酐48 μmol/L，尿素氮3.77 mmol/L。3月26日于我科行腎穿刺活檢術，病理示：腎小球輕微病變局灶、輕度腎小管間質損害；給予福辛普利片10 mg，1次/d 口服。之后每月于我院門診復查，24 h尿蛋白定量波動在0.88～2.68 g，門診給予降壓、降尿蛋白等對癥支持治療，效果欠佳。患者分別有1個姐和1個妹診斷為“尿毒癥”；育有1子，體健。本次入院檢查尿紅細胞25～30/HP，尿白細胞8～12/HP，尿蛋白150.0 mg/dl，24 h尿蛋白定量2.79 g/24 h，血清尿素氮3.74 mmol/L,血肌酐68.0 μmol/L，血壓160/100 mm Hg，腹部超聲、心電圖和胸片檢查無明顯異常，眼底和聽力檢查正常，面部和皮膚檢查無特殊。復查腎臟病理，PAS染色示：2條皮質腎組織，13個完整腎小球，腎小球體積正常。全片見4個腎小球硬化(30.8%)，未見節段硬化、球囊粘連及新月體。腎小球無明顯系膜細胞增殖及系膜基質增寬，毛細血管袢開放良好，足細胞顯著腫脹、肥大(圖1見封3)，包曼囊壁未見增厚及分層。腎小管灶性、輕度萎縮，可見少量蛋白管型，上皮細胞顆粒變性，間質少量炎細胞浸潤，炎細胞以淋巴/單核細胞為主，灶性、輕度纖維化。腎內動脈內膜增厚(>中膜厚度)。PAM、MASSON染色示：未見嗜復紅物質沉積，基底膜不厚，未見雙軌及釘突。免疫病理結果：C3、C4、IgG、IgA、Fib、IgM、C1q均(-)。電鏡觀察顯示：腎小球足細胞內可見大量髓磷脂樣小體，基底膜無明顯病變，上皮足突節段融合。腎小管上皮溶酶體增多；腎間質淋巴單核細胞浸潤伴膠原纖維增生。電鏡診斷為：Fabry病。繼續予ARB降尿蛋白，護腎，降血壓等對癥治療，低鹽低脂飲食；避免感染、勞累，慎用腎毒性藥物；患者出院后定期復查腎功能正常，尿蛋白無明顯緩解。

例2.男，46歲。因泡沫尿1年余，體檢發現尿檢異常1個月入院。患者于2013年起發現尿中泡沫增多，無血絲、血塊，無浮腫，未予重視。2014年5月體檢時發現尿蛋白(++)，遂就診于我院門診，查尿常規：紅細胞檢查(鏡檢)陰性/HPF，尿蛋白70.0 mg/dl，尿蛋白定量測定0.96 g/24 h；血肌酐103.4 μmol/L，血清尿素氮5.03 mmol/L；血清總蛋白70.2 g/L，白蛋白43.7 g/L；予阿魏酸哌嗪分散片及百令膠囊口服至今。患者無尿頻、尿急、尿痛，夜尿約2次/晚，尿量無明顯減少。高血壓病史1年余，最高160/120 mm Hg，口服降壓藥控制在130/80 mm Hg左右。有1個弟弟因腎衰竭行左腎移植手術；育有1子，體健。查體：患者面容、皮膚未見明顯異常，眼底及聽力檢查正常，胸片、心電圖、腹部超聲顯示正常。行腎穿刺病理檢查，PAS染色示：2條皮質腎組織，28個完整腎小球，腎小球體積增大。全片見9個腎小球全球硬化(32.1%)，未見球囊粘連、節段硬化及新月體。腎小球無明顯系膜細胞增殖及系膜基質增寬，毛細血管袢開放良好。包曼囊壁未見增厚及分層。腎小球足細胞顯著腫脹，胞漿內見空泡形成(圖2見封3)，腎小管多灶性、中度萎縮，可見少量蛋白管型，間質灶性、輕度炎細胞浸潤，炎細胞以淋巴/單核細胞為主，多灶性、中度纖維化。細動脈玻璃樣變。PAM、MASSON染色示：未見嗜復紅物質沉積，基底膜不厚，未見雙軌及釘突。免疫病理結果：IgG、IgA、Fib、IgM、C3、C4、C1q均(-)。電鏡顯示：腎小球足細胞腫脹，其內可見大量髓磷脂樣小體(圖3見封3)，基底膜無明顯病變，未見電子致密物沉積。腎小管上皮溶酶體增多；腎間質無明顯病變。病理診斷：符合Fabry病腎損傷。予氯沙坦鉀50 mg，1次/d降壓、降尿蛋白和護腎等對癥治療，服用金水寶膠囊、海昆腎喜、腎衰寧、阿魏酸哌嗪片等。患者病情平穩出院。出院后予低鹽低脂飲食，避免感染、勞累，慎用腎毒性藥物；規律服用藥物；監測血壓，維持在90～130/60～80 mm Hg之間；定期復查肝腎超聲，肝腎功能、補體C3、血常規、電解質、尿常規、24 h尿蛋白定量等，目前腎功能穩定，尿蛋白轉陰。

2 討 論

2.1 發病機制和流行病學調查 FD為罕見的遺傳性疾病，目前認為和Xq22的α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)基因突變導致該酶的活性部分或者全部喪失使得其代謝底物三己糖酰基鞘脂醇(Gb3)及其相關的鞘糖醇在人體多個器官(心、腎、肺、皮膚、神經、胰腺等)大量蓄積有關，導致單個或多個器官受損病變[1]。本病發生率較低，國外有文獻報道男性發病率在1/4萬～1/11萬，最近一項Meta分析認為3%～5%的不明原因性中風可能來源于Fabry病[2]。國內尚無FD發病率的大規模流行病學調查結果[3]，有學者報道在終末期腎衰竭行透析治療的患者中FD的發病率為0.12%[4]，但目前國內報道多局限于單個系統疾病的回顧性分析，尚無多中心大樣本流行病學統計結果。

2.2 臨床表現 FD出現癥狀較早，隨著疾病的發展常常出現多系統、多器官受累表現，主要表現為腎臟、皮膚、心臟、眼、神經、胃腸道等受損表現[5]，主要臨床表現有以下幾個方面：(1)特征性面容，表現為眶上嵴外凸，嘴唇增厚、前額隆起；(2)神經疼痛、少汗、無汗等周圍神經系統癥狀及早發生卒中等中樞神經系統癥狀；(3)皮膚血管角質瘤，表現為突起于皮膚的小紅色斑點，壓之不褪色，多分布于會陰區、臀部及大腿內側；(4)角膜營養障礙、結膜血管迂曲、視力下降；(5)腎臟表現，早期主要表現為腎濃縮功能障礙，隨疾病進展可出現血尿、蛋白尿等癥狀，最終出現腎功能衰竭；(6)肥厚性心肌病、房室傳道阻滯、心臟瓣膜病變、心力衰竭等心臟受損表現，部分患者因外周血管受累而出現高血壓；(7)其他，消化道不適、肺功能障礙、骨質疏松以及精神抑郁和焦慮等[6～9]。

該疾病表現形式多樣，以腎臟和皮膚最為常見。本文中報道2例患者均表現為單一的腎臟受損為主，兩者均出現蛋白尿、血尿、高血壓、水腫等臨床癥狀，腎功能不同程度減低，分析原因可能是因為腎臟是Gb3的主要沉積部位和靶器官。考慮到FD患者死亡的主要原因之一就是腎衰竭，因此Fabry腎病作為研究熱點更應值得關注[10]。

2.3 實驗室檢查 既往研究中常常采用測定α-GalA活性的方法，該方法可采取外周血白細胞、血漿、血清或培養的皮膚等進行檢測，具有方便快捷的優點，但隨著研究的深入發現該方法應用于女性或者CKD患者時有一部分患者出現假陰性[11]。近年來，隨著Fabry病腎病報道例數增加，腎臟穿刺技術的普及、電鏡技術的進一步成熟，病理檢查越來越多地用于FD的診斷。可選擇腎臟、心肌、皮膚或神經組織進行觀察，光鏡下顯示相應組織細胞呈空泡樣改變，電鏡下顯示其內充滿嗜鋨性髓樣小體，是FD特征性病理表現[12]。基因檢測可作為FD診斷金標準，但因技術條件要求較高尚不能在基層醫院廣泛開展。本文2例患者光鏡下均可見腎小管不同程度受損，足細胞顯著肥大，電鏡下顯示肥大的足細胞內部分或全部可見嗜鋨性髓樣小體，結合患者相關病史及臨床表現診斷較為明確。

2.4 臨床治療 FD的臨床治療可以分為非特異性治療和特異性治療。非特異性治療主要是根據各個系統受累情況給予臨床針對性的處理。值得關注的是目前FD針對各個系統的非特異治療主要參考標準為相應系統獨立的診療規范，尚無多中心的臨床隨機對照研究。特異性治療即酶替代療法[13]，即利用基因工程技術合成人工α-GalA進行外源性補充替代治療。動物實驗和臨床研究均表明酶替代治療取得了積極的療效，可以顯著減少患者受損組織細胞內的Gb3沉積，從而緩解患肢疼痛、減輕胃腸道癥狀、改善腎功能和心肌肥厚程度[14～16]。我們認為理想的治療方案應該是在酶替代治療的基礎上，成立一個由多學科醫師協作的治療小組進行綜合治療[17]。

2.5 遺傳學干預 目前已知FD為X染色體顯性遺傳，女性將異常的染色體傳給兒子和女兒的幾率各為50%，并且患病的女兒為雜合子(異常和正常的X染色體各1個)，其臨床癥狀相對較輕，而患病的兒子表現為半合子，往往臨床癥狀較重。如果患者為男性，其X染色體遺傳給女兒，患病的女兒也是半合子，臨床癥狀較輕；而遺傳給兒子的風險為0。鑒于此，我們認為所有的FD患者均可能具有家族聚集性，應進行詳細的家系調查。本研究例1女性患者分別有1姐和1妹患有尿毒癥，例2男性患者則有1弟因腎衰竭行左腎移植手術，考慮可能和家族聚集性有關[18]，對2個病例進行詳細地家系調查是我們下一步工作的主要方向之一。從上可知，女性患者癥狀較男性患者相對為輕，據此可以初步評估不同性別患者的預后。同時，因為男性患者其兒子得病率為0而女兒患病率為100%，因此可以在懷孕3個月進行性別檢測留下男性健康嬰兒，而女性患者則需進行產前診斷排除患病嬰兒。

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Fabry disease with chronic nephritis syndrome as the main manifestation and literature study: 2 cases report

LIAOWuqiong,LIDiangeng,XIEDayang,CHENPu,LIQinggang,CHENXiangmei.

DepartmentofNephrology,ChinesePLAGeneralHospital/ChinesPLAInstituteofNepnrology/StateKeyLaboratoryofKidneyDisease/NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseaseBeijing100853,ChinaCorrespondingauthor:CHENXiangmei,E-mail:xmchen301@163.com

Objective To investigate the clinical manifestation and renal pathology of Fabry disease which characterized with chronic nephritis syndrome as the main manifestation.Methods Retrospectively review the 2 cases of Fabry disease, which characterized as chronic nephritis syndrome as the main manifestation, the clinical signs and pathology were analyzed, and review of the relevant literature to master the methods of diagnosis and treatment.Results One case was male patient, the other was female patient, and onset age was 46 years old and 44 years old, 2 cases showed proteinuria, hematuria, hypertension, and no characteristic of extra-renal manifestations. Under the light microscope, glomerular sclerosis rates were 30.8% and 32.1% respectively, significant swelling of glomerular podocytes, visible vacuoles formed in the cytoplasm, renal tubular multifocal atrophic were found. Dense and irregular osmiophilic myelin bodies also can be found. There is no effective cure methods for Fabry disease, combined with renal damage, the treatment mainly was to protect the kidney function, reducing protein, control symptom, the main medicine are ARB, such as losartan potassium, leflunomide. Conclusion Fabry disease is a rare genetic chromosome X diseases, renal damage is one of the most common clinical manifestation, under microscopic osmiophilic myelin bodies is the pathological finding, symptomatic treatment with enzyme replacement therapy are the main treatment, and combined with the genetics of appropriate intervention to block the genetics of the disease.

Fabry disease; Nephritic syndrome,chronic；Literature review

國家自然科學基金(No.81170631)；科技重大專項(No.2011CB944001)

100853 北京，解放軍總醫院腎臟病科/解放軍腎臟病研究所/腎臟疾病國家重點實驗室/國家慢性腎病臨床醫學研究中心

陳香美，E-mail:xmchen301@163.com

2014-09-26)