擴張型心肌病的治療進展

黃猛珣，李丹綜述 王聯發審校

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綜 述

擴張型心肌病的治療進展

黃猛珣，李丹綜述 王聯發審校

擴張型心肌病；治療；心力衰竭

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.02.031

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一種以單側或雙側心腔擴大，心肌收縮功能受損為特征的心肌病，病因尚未完全闡明。臨床多表現為進行性心力衰竭、室性及室上型心律失常、血栓栓塞及猝死等。目前認為，持續的病毒感染、基因突變和遺傳因素、自身免疫等因素與DCM密切相關[1，2]。因尚無有效的治療方法，臨床上治療目標主要是改善癥狀、預防并發癥的發生和延緩病情發展、提高患者生存率。近年來，有關DCM的治療研究有了較快的發展，現綜述如下。

1 藥物治療

1.1 β受體阻滯劑 由于β受體阻滯劑的負性肌力作用，以往DCM 患者應用β受體阻滯劑一直存在爭議。有學者將β受體阻滯劑應用在DCM 伴心動過速和嚴重充血性心力衰竭的患者, 發現患者的活動能力改善。之后，研究顯示，美托洛爾可以改善DCM患者的癥狀和心功能，使左室舒張末期內徑(LVEDD)顯著縮小，降低左室舒張末期壓力，使LVEF 增加。長期治療可減少病死率和心臟移植率。隨后出現的卡維地洛，第三代β-受體阻滯劑，如具有阻滯β1、β2和α 受體的作用，能選擇性的降低冠狀竇去甲腎上腺素水平, 降低心臟交感活性指數[3]。在減低交感活性、改善左室功能方面明顯優于第二代的美托洛爾[4，5]。

1.2 血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB) ACEI或ARB是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)的拮抗藥物。ACEI對RAAS具有抑制作用，在擴張周圍動脈及靜脈的同時，能夠降低水鈉潴留，使心臟負荷均降低，且無反射性心率增加，有效促進心力衰竭的糾正，并可逆轉心室重構，減輕腎功能惡化，治療難治性心力衰竭效果顯著[6]。研究證實ARB類藥物同樣具有上述作用[7]。是目前心血管治療心力衰竭、改善心室重構的重要藥物。治療DCM有著不可替代的作用，只要無明確禁忌證，都應將ACEI或ARB加至最大劑量。但是并不主張將ACEI和ARB合用。因為二者的聯用并不能給心力衰竭患者帶來更大益處，反而增加不良反應[8]。

1.3 鈣離子拮抗劑(CCB) 抗線粒體ADP/ATP抗體與心肌線粒體ADP/ATP載體結合，干擾ATP的轉運，使細胞質內能量傳遞和供求失衡而損害心肌細胞；同時，它與心肌細胞鈣通道蛋白具有交叉反應性，可直接作用于心肌細胞膜鈣通道，使鈣通透性增加和細胞內鈣超負荷，引起DCM的重要生理病理變化[9]。鈣離子拮抗劑可以減低心肌細胞鈣離子負荷，降低血漿中兒茶酚胺水平，改善左室舒張功能和射血分數。然而，第一代CCB可能增加DCM 患者心力衰竭發病率和病死率，尤其對左心室收縮功能減低的患者；第二代CCB 有很好的擴血管和較強的血流動力學效應，但不能增加DCM 患者運動耐力及降低心力衰竭的發病率和病死率。有學者[10]發現，在治療心力衰竭的基礎上加用地爾硫治療或維拉帕米，能顯著改善心功能、減小心胸比與LVEDD、增加LVEF。二氫吡啶類CCB中氨氯地平隨機生存試驗[11]顯示長效鈣離子拮抗劑氨氯地平能延長DCM患者的存活率，對嚴重心力衰竭患者也不增加心血管事件的發病率和病死率。尤其適合于DCM 的早期干預治療。

1.4 干擾素 自身免疫反應在DCM的發生發展中起著重要作用。在DCM患者血清中存在多種抗心肌自身抗體，它們誘導細胞能量代謝障礙、細胞毒性反應和心肌細胞的鈣超載等機制促進心肌炎及心肌病的發生和發展[12]，Wang等[13]學者發現，病毒感染對心肌細胞造成直接的損傷以及其誘導的自身免疫反應在這個演變過程中發揮著重要的作用，特別是自身免疫機制。基于以上研究結果，免疫抑制劑有望成為治療DCM的新方法。有學者發現，干擾素治療對于心肌腸道病毒陽性的患者，可提高LVEF，改善心功能[14]。國內也有文獻[15]報道，干擾素可以明顯提高DCM患者LVEF、減小LVEDD、改善心功能。目前，對心肌內有病毒存在或復制及/或存在自身免疫證據的患者進行針對性的抗病毒和免疫抑制劑治療可能有效，而對于心肌內無病毒存在或復制及/或自身免疫證據的患者的應用價值尚存有爭議。總之，免疫抑制劑治療DCM 的療效尚需要更多的大規模臨床試驗進行驗證。

2 非藥物治療

2.1 心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)治療 2001年，Cazeau等[16]報道CRT 治療嚴重心力衰竭和室內傳導阻滯。通過調整左右心室收縮順序，改善心功能，緩解心力衰竭癥狀。經過十幾年的發展，CRT技術取得了長足的發展。逐漸成為一種心力衰竭的有效治療手段。目前CRT治療的指征主要包括：充分抗心力衰竭藥物治療后效果不佳、QRS波時限≥120 ms伴有心臟運動不同步、左心室射血分數≤35%的患者。對于緩慢心律失常的DCM 患者，尤其合并惡性室性心律失常而需藥物干預者，是安置植入式心臟轉復除顫器的絕對適應證。以往的多項研究都是基于紐約心功能為III/IV的患者，結果表明CRT可明顯改善其臨床癥狀、改善其生活質量，明顯降低失代償CHF患者的住院率，提高其生存率[17]。最新的一項MADIT-CRT實驗，該試驗納入1 820例左室射血分數≤30%、QRS≥130 ms、紐約心功能分級I/II缺血性或非缺血性心肌病的患者，以3∶2的比例隨機分為CRT-D組和單純心率轉復除顫器(ICD)組，平均隨訪2.4年，結果顯示，CRT相關心力衰竭事件顯著減少[18]。在2014年美國心臟病協會公布了該實驗的7年隨訪結果：對于左束支傳導阻滯(LBBB)的患者，CRT-D組全因病死率顯著低于單純ICD組，非致死性心力衰竭事件顯著減少；對于非LBBB的患者上述指標無顯著差異。基于該實驗，有心力衰竭癥狀、左室功能障礙的LBBB患者早期使用CRT-D干預可長期獲益已達成共識。需要提出的是，CRT只是DCM心力衰竭內科治療的輔助療法而非替代療法，完善的藥物治療是CRT發揮療效的首要條件之一。

2.2 干細胞移植 干細胞是具有自我更新和分化潛能的一類細胞，其中的骨髓干細胞易于采集，來源豐富。Orlic等[19]研究證實，骨髓干細胞可以分化成心肌細胞和血管內皮細胞，從而增加心肌的新生血管，修復受損的心肌，減少肥大心肌細胞凋亡。干細胞移植治療DCM的可能機制包括生成心肌細胞、改善心肌供血、改善心肌基質成分等[20]。最近的一項隨機、雙盲的MSC-HF試驗，研究者將60例重度缺血性心力衰竭的患者分為安慰劑組和干細胞組后者給予心肌內注射間充質干細胞。結果顯示，與安慰劑組相比，干細胞組患者LVEDD顯著縮小(P<0.01)，EF、每搏輸出量、收縮末期心肌質量均顯著增加(P均<0.01)[21]，為重度心力衰竭的患者帶來了福音。

2.3 外科治療 近年來外科治療DCM也取得了很大的進展，外科治療DCM主要包括心室減容手術、左室輔助裝置、心臟移植等。

心室減容手術(Batista手術)的基本原理即是切除左室游離壁部分心肌, 使左心室盡量恢復至正常大小, 降低左室壁張力, 減少心肌氧耗, 增強心肌收縮力, 改善心功能。Batista于1997年報道12 例術前大多數心功能IV級的患者行心室減容手術,術后57%的患者心功能恢復到I級,33.3%恢復到II級, 2 年生存率為55%。國外學者[22]對20例DCM患者行部分左室減容術, 納入標準為LVEDD≥7cm,NYHAIV級，藥物難控制的心力衰竭癥狀。隨訪21.1個月,LVEDD和NYHA分級顯著改善, 1 年、2 年和3 年生存率依次為84%、64% 和40%。因此，他們認為左室減容術可降低早期及中期的病死率, 與單純藥物治療相比能夠獲得相對滿意的生存率。然而，Batista手術只是切除了沒有收縮能力的心肌，暫時減輕充血性心力衰竭的癥狀，提高生活質量，并沒有從根本上改善心肌功能。但是，因其可以暫時降低肺動脈壓力，目前多認為是心臟移植前的過度治療。

左室輔助裝置(leftventricularassistdevice,LVAD)是以臨時機械循環支持將左心室血流直接泵入升主動脈。Birks等[23]將40例心力衰竭患者植入LVAD，同時將52例心力衰竭患者進行心臟移植。LVAD組和心臟移植患者1年、5年、7年的生存率分別為89.9%、73.9%、73.9%和80.4%、78.3、78.3%。對此, 學者多認為LVAD能夠提供可靠的機械循環支持來改善患者血流動力學。但是，Butler等[24]認為目前的研究尚不能證實LVAD能改善終末期心力衰竭患者的血流動力學。LVAD只能作為心力衰竭末期的輔助療法，并不能根本解決DCM末期心臟大、薄、弱、亂、衰的問題。LVAD一般是心臟移植前的過度治療。

心臟移植是公認的晚期DCM患者最有效的外科治療方法。心臟移植技術日漸成熟，是晚期DCM患者的治療方法之一[25]。但存在供體缺乏、價格昂貴及排斥反應等諸多問題。其近期與遠期療效仍需要進一步觀察。

DCM目前仍無特異性的治療方法，心力衰竭的患者除常規內科治療外，外科治療及干細胞療法也有廣泛的臨床研究[26，27]。心臟移植是終末期DCM患者最有效的外科治療方法，但諸多問題尚未解決。

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230031 合肥，解放軍第105醫院心內二科

王聯發，E-mail:wanglf105@163.com

2014-09-18)