胚胎停育高危因素和并發癥的探索

劉麗娜綜述 張麗穎審校

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胚胎停育高危因素和并發癥的探索

劉麗娜綜述 張麗穎審校

胚胎停育；染色體；解脲支原體；高齡妊娠

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.02.033

胚胎停育簡稱胎停，也稱過期流產、稽留流產或死胎不下。中醫無此病名，可歸為“胎漏”“胎動不安”“胎萎不長”等范疇[1]。胚胎停育是指妊娠早期因某種原因所致胚胎停止發育，宮內胚胎或胎兒死亡后未及時排出者，大多數患者曾出現先兆流產，偶爾有陰道流血現象。

1 胚胎停育概述

胚胎停育是指由于孕卵缺陷或母體存在不利于妊娠的因素，導致妊娠早期胚胎死亡。胚胎停育對育齡婦女存在潛在的危險，據統計[2]，臨床上10%～15%妊娠以流產而告終，其中50%～70%是不明原因的胚胎異常致流產。國外資料顯示，胚胎停育可能與染色體、感染、有毒物質接觸、年齡、內分泌、免疫等不良因素有關[3]。但隨著現代醫療技術水平的發展與提高，能夠早期發現、治療并提早預防已不再是個不解的難題。西醫可通過供卵供精、手術、調節機體激素水平、抗生素治療感染、免疫刺激等方法解決各種誘因導致的胚胎停育。中醫則以未病先防、既病防變的“治未病”理論出發來降低胎停的發生率。中醫提倡臨床患者多數以腎虛為主的癥候，并重點以補腎、健脾、活血、調肝、益氣、祛瘀等理論治療并預防“胎漏”的發生。

2 胚胎停育的診斷標準

2.1 臨床表現 患者一般有停經史，無腹痛，有或沒有陰道流血，即使有陰道流血出現，量也較平時月經量偏少，俗稱“見紅”。

2.2 超聲表現[4](1)停經≥6周，B超可見妊娠囊變形，皺縮，可見胎芽未見胎心，或妊娠囊模糊，無胎心搏動，若患者無腹痛、 出血或少量出血。1周后復查B超見妊娠囊未增大，未見到卵黃囊及原始心管搏動。(2)妊娠囊>13cm，卻看不到胚芽及卵黃囊或卵黃囊增大，及空妊娠囊，無胎芽。(3)胎芽的頭臂長度≥1.5cm，卻無胎心搏動。(4)妊娠囊位置下移，無胎心。(5)強光團，無胎芽胎心。(6)或彩超曾有胎芽和胎心管搏動，后來消失，或只見一空胎囊或胎芽的發育較胎囊明顯落后，同時沒有胎心管搏動。

2.3 血人絨毛膜促性腺激素(HCG)及孕酮的測定 停經后血HCG測定，有助于胚胎停育的診斷。月經規律患者停經≥5周，血HCG<100U/L或停經≥6周，血HCG<2 000U/L，提示絨毛膜促性腺激素分泌不足，動態觀察其值不再上升。則可判定絨毛上皮衰退，胚胎發育異常。有些患者首次B型超聲不能確定是否胚胎停育，應1周后再次行B型超聲檢查。如果2次B型超聲比較無變化或變化不大，結合動態觀察血HCG定量，不再上升者，即可確診。

2.4 婦科檢查 子宮大小與停經天數相符或小于停經天數，可見少量或無陰道異常流血。

3 造成胚胎停育的高危因素

3.1 感染因素 解脲支原體(UU)是泌尿生殖道感染的常見病原微生物，是目前國際上最為關注的與不良妊娠結局有關的病原體，據報道[5]，UU感染是導致自然流產與胚胎停育的重要原因之一，與胚胎停育的發生呈正相關。感染UU后可在孕16～20周造成絨毛膜羊膜炎，導致早產、死產或晚期流產[6]。同時，人巨細胞病毒(HCMV)也被認為是最常見的引起宮內感染的病毒，其可能是引起胎停的感染病原之一，HCMV感染可引起胎盤絨毛及蛻膜組織的凋亡，最終使胎兒宮內發育受限，引起胎停。據報道，其他感染因素如衣原體、弓形蟲、單純皰疹病毒、細菌等微生物的感染都可能與胚胎停育存在一定的相關性。

3.2 年齡因素 據統計，20～29歲是婦女妊娠的最佳年齡，>35歲的妊娠對母親、胎兒及圍生兒的風險值都明顯上升，而且高齡妊娠會增加早期胚胎異常的幾率[2，7]。目前，我國政策提倡晚婚晚育，而且生活工作壓力增大，離婚率高，再次生育等現象的存在，相應的出現胚胎發育異常、胚胎停育的現象也就相應增多。經分析，育齡婦女的年齡在胚胎停育中扮演著非常重要的角色，一般女性的最佳生育年齡在25～30歲，30歲以后，伴隨著年齡的增長，女性身體機能的下降，出現胚胎停育等孕期異常情況的幾率也在增長。

3.3 遺傳因素 據統計，在妊娠前3個月內流產的胚胎有50%以上都存在染色體異常現象，反復流產的夫婦中也有3%左右存在有染色體異常現象[8，9]。胚胎染色體異常多發生在受精卵發育的早期[10，11]，并在早期胎停原因中占主要的地位[12]，一方面是由于生殖細胞在減數分裂期染色體發生不分離； 另一方面是正常的受精卵在早期發育時，由于某種原因使有絲分裂發生不平衡分裂、易位、倒位等[13]，從而造成胚胎染色體的異常。染色體畸變包括數目異常和結構異常，是反復習慣性流產的重要原因之一，其發生率比普通人群高出10倍以上，據文獻[14]報道染色體異常的最高發生率可達14%。據統計發現[15]，染色體異常在平常人群中的頻率為0.47%左右，在2次以上自然流產的患者夫妻中，染色體發生異常率可高達4%～10%。傳統的分析夫婦雙方染色體的方法，僅能證實是染色體易位導致的。而相關報道的研究表明[16]，通過分析自然流產物的染色體核型，發現染色體多倍體和三倍體才是導致流產的主要因素。該研究表明16-三體所占的比例最高(30.23%)，該結論與國內已報道的16-三體是導致孕早期胚胎停育及自然流產的主要遺傳學因素的結論相一致。另有文獻提示16-三體、22-三體胚胎很難存活[17]，迄今國外報道22-三體患兒最長存活時間為3年。臨床醫師針對這類妊娠結局時，應當考慮隨診及進行孕中期的羊水染色體檢測[18]。

3.4 母體因素 作為胚胎的生長發育的母體，胎兒是否能夠健康生長，母體提供的各項正常環境起著無法替代的重要地位。母體的生活環境如有接觸到有害物質如砷、鉛、苯、多環芳烴、高溫、噪聲、環境污染，另外母體長期從事接觸放射性的工作環境，平時不良生活習慣(吸煙、飲酒、過量飲用咖啡)等因素都不利于胎兒的生長。同時，母體患有全身性疾病[19]如高血壓、糖尿病、心力衰竭、腎功能障礙、凝血機制異常、甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進癥、系統性紅斑狼瘡、重度貧血等也很有可能是導致胎停或自然流產的不可忽視的重要因素。另外，作為孕卵著床的重要基地子宮如出現子宮畸形(雙角子宮、 單角子宮、 縱膈子宮)、宮腔粘連、Herman綜合征(創傷后閉經綜合征)、宮頸功能不全、子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內膜息肉、子宮內膜炎性反應等情況，也會影響子宮血供和宮腔內環境，造成流產。另外當母體有抗精子抗體存在、封閉抗體不足[20]、抗子宮內膜抗體、母胎血型抗原不合等[21]，均是引發胚胎停育、早期流產的危險因素。宮腔鏡檢查操作簡單、安全可靠，能夠有效地診斷出宮腔異常情況，進而明確復發性流產的發病原因，及早給予針對性治療，提高患者的妊娠成功率。因此，宮腔鏡檢查在復發性流產患者宮腔病變診斷中具有重要意義。

3.5 血型不符 血型不符包括ABO與RH血型不合[22]。在我國主要以母體為O型，胎兒為A型或B型者的ABO血型不合為主。其機制為：胎兒紅細胞表面附有ABO抗原，當紅細胞經胎盤進入母體循環時，可刺激母體因母胎血型不合而發生同種免疫反應，繼而產生抗體，直接影響胚胎的發育，最終可致使流產發生，因此對于抗體效價高的夫婦應當進行治療后再妊娠。

3.6 男方因素 男方影響胚胎發育的因素除了遺傳學方面染色體異常外，男方精液質量也起到了舉足輕重的地位。其中男方精液中的精子核蛋白不成熟[23]，雖然對精卵結合的受精過程影響甚微，但是其可能對受孕后胚胎穩定性的影響更為顯著，是孕早期自發性流產、胚胎停育、同時也是男性不育的影響因素。但是經過藥物治療，精子的不成熟度可以得到改善，從而可明顯減少女方自發流產、胚胎停育率，并且可提高分娩率。由于精子成熟障礙是導致女方孕早期自發性流產、胚胎停育的男性危險因素,因此精子—透明質酸未結合率和精子核蛋白不成熟率是有效的病因診斷指標[24]。另有報道表明，影響男性生殖健康的環境因素如長期職業緊張、過度悲傷、情感壓抑等都可使男性生殖能力短暫降低，影響精液質量。

3.7 內分泌因素 胚胎早期發育的時候，黃體功能不足(LPD)、泌乳素(PRL)升高、多囊卵巢綜合癥(PCOS)、甲狀腺疾病等是引起胚胎停育的重要內分泌因素[19]，可影響下丘腦—垂體—卵巢軸的功能，主要表現為孕激素及其代謝產物分泌異常，從而引起早期流產，約占23%～67%。另外雌激素、孕激素、人絨毛膜促性腺激素是3個起關鍵作用的激素，其中雌激素和孕激素參與抑制子宮內膜的細胞凋亡，在胚胎植入中發揮著關鍵作用[25]。如果母體自身的內源性激素不足，就滿足不了胚胎的需要，就有可能造成胚胎的停育和流產。最常見的是由于孕激素產生不足或黃體維持時間過短引起的黃體功能不全，致使子宮內膜發育不良或子宮內膜成熟遲滯2d以上，妨礙孕卵著床和胚胎發育而致流產。雌激素不僅在胚胎植入前子宮內膜的準備及黃體期的維持有重要作用，而且也可決定和抑制妊娠期間及分娩時子宮肌層靜止和收縮[26]。而高泌乳素血癥，能夠抑制下丘腦促性腺激素的合成與釋放，引起卵泡發育及排卵障礙，干擾受精和胚胎發育，導致不孕或胚胎停育。

3.8 局部表達因子 另外宮腔局部微環境的改變也可使胚胎發育停止，包括局部表達的因子，如LTBP-1(轉化生長因子結合蛋白1)、轉化生長因子β1(TGF-β1)、PLGF(胎盤生長因子)、氣體信號分子(NO、CO和HS濃度)、基質金屬蛋白酶(MMP-9)、VEGF、EPO、人類白細胞抗原G(HLA-G)等因子的異常表達都可能造成胚胎成長微環境失調，從而導致自然流產與胚胎停育的發生。

3.9 其他因素 如心理因素、雙方生殖健康知識的匱乏、孕婦營養狀況、應激、長期職業緊張，過度悲傷，情感壓抑等因素可使胚胎發育出現異常。

4 胚胎停育的并發癥

當胚胎停育發生后，死亡胚胎長時間滯留在子宮內，從而導致過期流產。過期流產是婦產科臨床上較難處理的一類疾病，主要原因是胚胎死亡時間較長，使得胚胎組織與子宮壁粘連較為緊密，很難分離。同時由于性激素不足，子宮收縮能力下降，不易將胚胎組織排出體外。過期流產會導致羊膜、絨毛膜滲透性增加，致使羊水滲人母體血循環。在羊水中含有大量的組織凝血活酶，并且死胎也能釋放凝血活酶而進入母體的血循環。凝血活酶能夠迅速啟動凝血過程，消耗大量的凝血因子，會造成消耗性凝血障礙，導致貧血和感染等并發癥的發生，嚴重者會出現大量出血傾向以及器官功能衰竭，危及患者的生命安全。胚胎停育影響育齡婦女的身心健康、生殖健康及人口可持續發展，引起了公眾廣泛關注。

5 胚胎停育的預防措施

針對胚胎停育患者，需養成良好的、健康的生活飲食習慣，不斷加強鍛煉、戒除煙酒等方式改善生活環境，提高生活質量，增強孕期保健意識，從而減少不良妊娠結局的發生。避免多次流產，調節內分泌，積極學習并實施孕前期及孕早期的知識。及時補充葉酸，堅持有效體育鍛煉，居室要通風，不要居住剛剛裝修過的房子，積極參加婦幼機構和計劃生育服務站舉辦的各種有關優生優育座和孕前一堂課培訓班。進行婚前體檢、孕前檢查，提倡預防為先的現代醫學理念，中醫治未病學說對預防性治療胚胎停育，防止胚胎停育再發生有著重要指導意義，值得深入研究。使廣大育齡婦女在懷孕前了解孕期保健知識，這些都可以有效地預防胚胎停育的發生。針對已經發生胚胎停育者，首先應該采取積極治療措施，早期做出準確的診斷，超聲簡便易行、安全可靠、可重復，對臨床指導胚胎留舍及治療有重要價值，可作為孕早期常規檢查,及早篩查出胚胎停育。如果能查明原因，要針對病因進行治療，避免盲目保胎，以防過期流產并發癥的發生。有報道表明[27]，主動免疫療法聯合人絨毛膜促性腺激素治療習慣性流產，臨床效果好，能夠顯著提高妊娠成功率，減少再次流產的次數。因此大力開展優生優育的科學指導工作，做好產前診斷，避免不必要的保胎、 避免畸形兒的出生，對提高人口素質和節約醫療資源有重要的意義。

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150086 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院婦產科計劃生育門診

張麗穎，E-mail:zhangliyinggg@hotmail.com

2014-09-19)