抗擊瘧疾的強力武器——青蒿素

小 薊

抗擊瘧疾的強力武器——青蒿素

小 薊

2015年，一位在中國本土長大和受教育的女士拿到了中國的第一個自然科學方面的諾貝爾獎，至此，中國綿延很久的諾獎情結算是得到了一次小小的“圓夢”。不出意外的，這次頒獎又引發(fā)了一次關于傳統(tǒng)醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學的大討論。甚至就在諾獎宣布后的記者發(fā)布會上，有印度記者問：這次醫(yī)學獎的結果，是對傳統(tǒng)醫(yī)學的一種承認嗎？諾獎委員會的成員之一，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學院的教授弗斯伯格（Hans Forssberg）回答：“我不認為我們會直接用這些植物的混合物”，“非常重要的是，我們不是把本屆諾獎頒給了傳統(tǒng)醫(yī)學。我們是把獎項頒給被傳統(tǒng)醫(yī)學啟發(fā)而創(chuàng)造出新藥的研究者。”

瘧原蟲的耐藥史

一段關于瘧疾的TED的講座中，主講者提到，去瘧疾疫區(qū)問一個當?shù)厝耍阍趺纯疮懠玻繉Ψ綍芷届o地說：“瘧疾是生活中的一個普遍問題”——在非洲，一個兒童可能會在成年之前反復感染瘧疾20次以上，感染瘧疾致死的兒童大概占非洲兒童死亡人數(shù)的1/5，這些孩子長大后仍會感染瘧疾，但死亡的風險已經(jīng)不那么高了。幸運的是，在今天的中國，瘧疾的發(fā)病以輸入型為主，幾乎已不再有惡性瘧原蟲的大規(guī)模傳播，生活在這里的人們對于這種疾病是如此陌生，以至于，在某知名大刊關于屠呦呦的報道中，赫然寫著，“屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲獎，這一藥物現(xiàn)已成為治療痢疾標準療法的一部分。”青蒿素在中國并沒有受到特別關注的原因之一，也許正是因為藥物所針對的那種疾病已經(jīng)離我們很遠了。不過，在距離它的發(fā)源地很遠的地方，過去的三十幾年中，關于這種藥物的故事是一個與它發(fā)明人的故事一樣，曲折迂回的故事。

要了解青蒿素，我們需要重溫一下瘧疾這種疾病。這大概是歷史上累計殺死人類的數(shù)目最多的流行疾病，它由瘧原蟲引起，瘧原蟲由蚊子傳播，帶有瘧原蟲的蚊子叮咬人體后，把瘧原蟲注入人體，數(shù)日后人就會發(fā)病——如果你玩過《瘟疫公司》的游戲，你一定知道這種蟲媒傳播的速度。不同的瘧原蟲分別會引起間日瘧、三日瘧、惡性瘧和卵圓瘧，在中國本土，比較常見的瘧疾是間日瘧。瘧疾發(fā)病前往往有疲乏、不適、厭食等癥狀，而發(fā)病時會經(jīng)歷發(fā)冷期、發(fā)熱期、出汗期和間歇期四個階段。

大約從16世紀開始，印第安人開始用奎寧治療瘧疾，17世紀早期，奎寧傳入歐洲，17世紀末，傳入中國。奎寧的出現(xiàn)，有效降低了瘧疾的死亡率，但單靠從金雞納樹里提取的奎寧，量太小，導致藥很貴。二戰(zhàn)期間，也曾有報告抗奎寧的瘧原蟲出現(xiàn)，但在當時，這種抗藥性瘧原蟲并沒有引起人們很多的注意 ，主要是因為當時的科學家已經(jīng)使用化學合成方法得到了藥效更強的氯喹，氯喹的抗瘧效果比奎寧高8～32倍，耐奎寧的瘧原蟲對氯喹毫無抵御力。

二戰(zhàn)后，廉價又強效的抗瘧藥氯喹被分發(fā)到全球各地，然而，好景不長，1957年開始，在哥倫比亞和泰國相繼發(fā)現(xiàn)耐氯喹的惡性耐藥性瘧原蟲，之后，耐氯喹的瘧原蟲在全球迅速擴散，瘧疾導致的兒童死亡率一度急劇上升。上世紀60年代，已經(jīng)至少有60%以上的瘧疾由耐奎寧的抗藥性瘧原蟲引起。越戰(zhàn)期間，耐藥性瘧原蟲成了交戰(zhàn)雙方減員的主要因素。奎寧之后，人們又找到了乙胺嘧啶以及甲基氟氯喹，然而，在乙胺嘧啶問世后一年不到，甲基氟氯喹問世后一年，抗藥性瘧原蟲都出現(xiàn)了。

氯喹抗瘧的原理是進入瘧原蟲消化食物的消化泡，阻礙了瘧原蟲的內(nèi)吞作用，從而干擾了它的復制轉(zhuǎn)錄過程，缺乏氨基酸的瘧原蟲最終就死了。抗氯喹的瘧原蟲體內(nèi)的一個基因突變使得它產(chǎn)生了適當?shù)霓D(zhuǎn)運蛋白，從而得以迅速把氯喹排出體內(nèi)。其他幾種抗瘧化合物的作用原理與氯喹類似，瘧原蟲不需要太多突變，便可以輕車熟路應對這些抗瘧新藥。出于人類目前尚不清楚的原因，雖然東南亞的瘧疾流行情況并不是非常嚴重，但三次抗藥性瘧原蟲的源頭都是來自東南亞，而非在瘧疾更猖獗的非洲大陸。

青蒿素的循證醫(yī)學

作為一種與奎寧的作用機理完全不同的抗瘧藥物，青蒿素出現(xiàn)在越戰(zhàn)期間。今年的諾獎頒獎之后不到一周，青蒿素誕生的故事已經(jīng)遍布了中文網(wǎng)絡，那是關于一個年輕的科學家，使用簡陋的研究設備，在文革期間，篩選了4萬多種草藥，試驗了380多種提取物，最終得到新藥的勵志故事。青蒿素是化合物中的第191號。媒體不會忘記提到的一個細節(jié)是，研究人員們都是在自己身上進行人體試驗的。

大約從1979年，一份英文雜志《中國建設》中的一篇名為《一種新型抗瘧藥物》的文章，讓西方的抗瘧工作者首次聽說了青蒿素，這是一種可以對付耐氯喹的抗藥性瘧原蟲的藥物——尼古拉斯·懷特就是在那一年與他的同事一起，看到了青蒿素，一種由中國人從植物中提取的有效的抗瘧成分。1981年，世界衛(wèi)生組織（WHO）的工作組到中國來了解青蒿素的情況，屠呦呦被安排向他們匯報了自己的發(fā)現(xiàn)。

上世紀的后20年間，青蒿素被引進非洲，然而，當?shù)蒯t(yī)生們卻仍是習慣于使用大量的奎寧來應對惡性瘧疾。懷特認為，原因可能在于這種新藥來自中國，卻不是來自有規(guī)范成熟的制藥業(yè)的歐洲和北美，這令很多榆木腦袋的非洲本地醫(yī)生將信將疑。這樣的情況幾乎一直持續(xù)到了2005年，一個里程碑式的研究發(fā)表在《柳葉刀》雜志上，由懷特帶隊的研究團隊通過流行病學分析顯示，青蒿酯——一種通過注射給藥的青蒿衍生物，將重癥瘧疾的死亡率降低了1/3。這一發(fā)現(xiàn)，直接導致了WHO在2006年1月宣布：青蒿素類藥物是全球未來遏制瘧疾的希望，并明確要求任何一個國家在改變本國現(xiàn)有抗瘧政策時，必須使用含有青蒿素類藥物的復方或聯(lián)合用藥。

不過，至此，這個世界仍沒有完全地接受這種上世紀才剛剛出現(xiàn)的抗瘧新藥，畢竟，傳統(tǒng)的抗瘧藥奎寧已有了400年以上的歷史。當時，被改變的只是針對成人瘧疾的治療方法，而對深受瘧疾之苦的兒童患者，青蒿素尚未被強制列作首選藥物。又過了5年，2010年11月，懷特的團隊發(fā)表了他們新的研究結果，驅(qū)走了人們對青蒿素作為兒童用藥的最后一絲疑惑。那是一場“非洲奎寧VS青蒿素抗瘧試驗”，研究者們在全非洲招募了5 000個患病的孩子，2 712個給予青蒿酯治療，2 713個仍然使用奎寧。試驗結果發(fā)現(xiàn)，青蒿素治療組的死亡率比奎寧組低22%，這個死亡率差異低于成人組的33%，但試驗同樣顯示，與奎寧組相比，青蒿素組的兒童更不容易發(fā)生高熱驚厥。至此，青蒿素的有效性才有了堅實的循證醫(yī)學的證據(jù)支持。2010年，因在青蒿素推廣應用方面的貢獻，尼古拉斯·懷特獲得了蓋爾德納全球健康獎。2011年，拉斯克醫(yī)學獎被頒給了屠呦呦。

與青蒿素的推廣同步的，是病原體抗藥性的進化也在繼續(xù)。上世紀90年代，剛被引入非洲時，治愈惡性瘧疾，青蒿素只需一天的時間，而現(xiàn)在大概需要數(shù)日……直到今天，人類對瘧原蟲的抗藥性產(chǎn)生的細節(jié)尚不清楚，多數(shù)猜測認為，這種抗藥性可能與服藥一定時間后的藥物濃度降低有關，若不能一次性完全殺死瘧原蟲，少量尚未被殺死的瘧原蟲便有機會在低濃度的藥物中練就抗藥的本領。懷特在非洲和東南亞地區(qū)推廣的主要是一種青蒿素為基礎用以治療瘧疾的聯(lián)合療法，治療期間，有效劑量的青蒿素與一些傳統(tǒng)的抗瘧藥物，如甲基氟氯喹等一起使用——由青蒿素給瘧原蟲帶來有力的毀滅性打擊，從而消滅大部分瘧原蟲，而與之相配的抗瘧藥有更長的半衰期，作用時間更長，剛好負責全殲青蒿素打擊之后的漏網(wǎng)之魚，有效避免這些漏網(wǎng)之魚產(chǎn)生抗藥性。

瘧疾的醫(yī)學史

作為一種與肺結核和艾滋病齊名的流行疾病，2015年并非是瘧疾第一次在諾獎獎臺上出現(xiàn)。1902年，英國軍醫(yī)羅斯（Ronald Ross）因發(fā)現(xiàn)瘧疾由蚊蟲傳播獲得諾獎；1907年，法國軍醫(yī)拉文然（Alphonse Laveran）因發(fā)現(xiàn)瘧疾的病原體為瘧原蟲而獲得諾獎；1948年，瑞士化學家米勒（Paul Hermann Miller）因發(fā)現(xiàn)DDT的超強滅蚊本領而獲得諾獎，而滅蚊是滅瘧行動的重要部分。對瘧疾的防控，主要方法是滅蚊，減少利于蚊蟲孳生的環(huán)境，以及使用蚊帳、DDT等滅蚊措施。上世紀中期，全球的滅瘧運動大大降低了許多國家的瘧疾發(fā)病率，但仍有生活在亞洲和美洲的22億人仍受到瘧疾的威脅，以及位于非洲撒哈拉以南的4億人口，缺乏或沒有任何抗瘧措施。今天的抗瘧研究面臨的一個問題是，瘧疾多與貧窮伴生，制藥公司們對它的興趣有限。作為一種產(chǎn)生于戰(zhàn)爭期間的新藥，青蒿素無疑為人類極其有限的抗瘧武器庫增加了一種很有前途的新彈藥。

四年前那篇《中藥的科學研究豐碑》的作者之一，北京大學醫(yī)學院醫(yī)學史教授張大慶在醫(yī)學院學習時就知道了青蒿素和它的故事。后來研究青蒿素的歷史，他說，是因為這是“一項為人類健康事業(yè)作出了巨大貢獻的研究，影響了上億人”，“這是中國近代醫(yī)學史上重大的，具有標志性的事件，我們認為這是有價值，有意義的”。

2011年，屠呦呦獲得拉斯克獎之后，美國國立衛(wèi)生研究院過敏與傳染病研究所，瘧疾與媒介研究室的米勒·路易斯與蘇新專在一篇發(fā)表于《細胞》雜志上的紀念文章結尾處寫道：“盡管戰(zhàn)勝瘧疾的任務依然艱巨，屠呦呦和她中國的同事們發(fā)現(xiàn)的青蒿素給我們帶來了希望。青蒿素的發(fā)現(xiàn)不愧是現(xiàn)代醫(yī)學史上的一項偉大的成就。”