瑞舒伐他汀與普羅布考聯合用藥在頸動脈粥樣硬化斑塊治療中的應用價值

劉國勤

瑞舒伐他汀與普羅布考聯合用藥在頸動脈粥樣硬化斑塊治療中的應用價值

劉國勤①

目的：分析瑞舒伐他汀與普羅布考聯合用藥在頸動脈粥樣硬化斑塊治療中的應用價值。方法：選擇118例接受住院治療的頸動脈粥樣硬化斑塊患者，將其隨機分為對照組和觀察組，每組59例。對照組接受單純普羅布考治療，觀察組接受瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療，比較兩組患者的頸動脈內膜中層厚度(IMT)及血漿氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)水平、炎癥因子水平以及不良事件發生率等差異。結果：①觀察組患者治療后的IMT與OX-LDL水平均明顯低于對照組患者，差異有統計學意義(t=4.327，t=5.783；P＜0.05)；②觀察組患者治療后的超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平均顯著低于對照組患者，差異有統計學意義(t=6.422，t=5.184，t=5.291；P＜0.05)；③隨訪5年內，觀察組患者發生血管閉塞、斑塊脫落及腦梗死等不良事件的概率明顯低于對照組患者，差異有統計學意義(x2=4.827，x2=5.894，x2=5.937；P＜0.05)。結論：瑞舒伐他汀聯合普羅布考可以有效減少IMT，降低OXLDL及優化炎癥因子水平，最終降低不良事件發生率，具有積極的臨床意義。

頸動脈粥樣硬化；瑞舒伐他汀；普羅布考

DOI∶ 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.08.029

[First-author’s address] Department of Internal Neurology, the XinHua Hospital of Chengdu, Sichuan 610067, China.

頸動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)在臨床中十分常見，主要由于脂質水平異常及炎癥作用導致的頸動脈壁增厚、泡沫細胞沉積及斑塊形成。對AS的治療以往多采用他汀類藥物進行調脂，但有研究發現其對于逆轉患者治療結局的作用有限，故需尋找另一作用機制藥物形成聯合治療方案以增強治療效果[1]。普羅布考作為典型調脂藥物，具有強烈的抗氧化作用，有助于抑制患者的炎癥級聯和穩定斑塊的作用。為此，本次研究重點分析瑞舒伐他汀與普羅布考聯合用藥在AS斑塊治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年4月至2014年4月間在成都市新華人民醫院接受住院治療的118例AS患者，按照隨機數表法，將所有入組患者分為觀察組與對照組，每組59例。觀察組中男性31例，女性28例；年齡44～73歲，平均(61.58±9)歲；合并高血壓21例，糖尿病11例，高脂血癥13例，59例患者接受瑞舒伐他汀與普羅布考聯合用藥治療。對照組中男性32例，女性27例；年齡46～75歲，平均(60.76±9.27)歲；合并高血壓23例，糖尿病10例，高脂血癥14例，59例患者接受瑞舒伐他汀單獨治療。兩組患者的基線資料無明顯差異，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①所有患者均符合WHO制定的臨床診斷標準；②患者及其家屬在了解研究過程后均簽署知情同意書。

(2)排除標準：排除冠心病、動脈炎、結締組織病以及嚴重肝腎功能不全等。

1.3 治療方法

(1)對照組患者單純接受瑞舒伐他汀治療。瑞舒伐他汀(浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20080236)20 mg/d，共服用8周。

(2)觀察組患者在接受瑞舒伐他汀治療基礎上，加入普羅布考進行聯合治療。普羅布考片(承德頸復康藥業集團，國藥準字H10960161)0.5 g/次，2次/d，共服用8周。

1.4 觀察指標

1.4.1 頸動脈內膜中層厚度及血漿氧化低密度脂蛋白水平

患者接受治療前后，應用彩色多普勒超聲測定患者的頸總動脈分叉處近端10 mm后壁頸動脈內膜中層厚度(carotid intima-media thickness，IMT)，采用酶聯免疫吸附測定法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血漿氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，OX-LDL)水平。

1.4.2 炎性因子水平

患者接受治療前后，比較兩組患者的超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細胞介素-6(interleukin，IL-6)及基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)等血清炎性因子水平情況，hs-CRP檢測采用免疫比濁法，IL-6與MMP-9檢測采用ELISA。

1.4.3 不良事件

在接受治療后進行常規隨訪，觀察5年內患者出現暈厥、血管閉塞、斑塊脫落以及腦梗死等不良事件的概率。

1.5 統計學方法

采用統計學軟件spss18.0對所得數據進行統計學分析，以均值±標準差(x-±s)表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 IMT及OX-LDL水平比較

接受治療前兩組患者的IMT及OX-LDL水平相比，差異無統計學意義(t=0.483，t=0.784；P＞0.05)，觀察組患者接受瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療后的IMT與OX-LDL水平均明顯低于對照組患者，差異有統計學意義(t=4.327，t=5.783；P＜0.05)，見表1。

2.2 炎性因子水平

治療前兩組患者的hs-CRP、IL-6及MMP-9水平相比，差異無統計學意義(t=0.632，t=0.326，t=0.748；P＞0.05)，觀察組患者接受瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療后的hs-CRP、IL-6及MMP-9水平均顯著低于對照組患者，差異有統計學意義(t=6.422，t=5.184，t=5.291；P＜0.05)，見表2。

表1 兩組患者接受不同治療前后的IMT與OX-LDL水平比較(x-±s)

2.3 不良事件

隨訪觀察組5年內患者發生暈厥、血管閉塞、斑塊脫落及腦梗死等不良事件的概率明顯低于對照組，差異有統計學意義(x2=4.912，x2=4.827，x2=5.894，x2=5.937；P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者接受不同治療后的不良事件比較[例(%)]

3 討論

AS是老年人缺血性心腦血管疾病的主要病因，其為脂質水平升高導致的大量脂質進入動脈壁并產生局部沉積，最終引發局部巨噬細胞和平滑肌細胞聚集的過程。在AS病程中，炎癥反應始終占據著極為重要的位置，因此抗炎治療是AS治療的關鍵[2-3]。

近年來，瑞舒伐他汀廣泛用于心腦血管疾病的治療，其降脂抗炎作用是治療AS的關鍵。目前認為瑞舒伐他汀是通過調節脂質代謝水平來發揮抗炎作用，患者的高脂質水平可促發及加重炎性反應，而慢性炎癥刺激可以進一步促進hs-CPR等的表達，形成炎癥級聯放大反應[4]。瑞舒伐他汀在AS患者治療中的積極作用已經被熟知，但是單從應用瑞舒伐他汀的治療方案對于AS患者的治療結局仍值得商榷。張衛東等[5]在對AS患者的臨床結局進行隨訪后發現，單從接受瑞舒伐他汀治療的AS患者其遠期發生腦血管疾病的概率并未得到顯著降低。可見，應用瑞舒伐他汀的治療雖可一定程度改善患者的脂質代謝及炎癥狀態，但是其強度及有效性仍有待改進。

表2 兩組患者接受不同治療前后的炎性因子水平比較(x-±s)

普羅布考是一類典型調脂藥，具有強大的抗氧化特性，其分子所含酚羥基易與陽離子結合形成酚氧基，有效降低血漿氧自由基濃度，抑制LDL-C被氧化為OX-LDL，防止OX-LDL和過氧化物對內皮的損傷[6-7]。普羅布考降低OX-LDL水平的直接作用還包括減少基質金屬蛋白酶(MMP)生成，MMP可加速不穩定斑塊形成及斑塊破裂。國外學者已經就普羅布考在AS患者中的作用展開了積極的研究，Moreno等[8]的研究發現接受普羅布考治療后，AS患者的平均脂質水平及BMI指數均顯著降低；Effoe等[9]在比較了不同治療方案下AS患者的斑塊穩定性及斑塊破裂事件發生率后發現，普羅布考治療組患者的斑塊穩定性較好，且在后期隨訪中出現斑塊破裂不良事件的概率明顯低于其他治療組。因此，普羅布考是一種與瑞舒伐他汀具有類似調脂作用，但是同時在穩定斑塊、優化內皮功能上具有突出效果的藥物，有望彌補單純應用瑞舒伐他汀治療的不足之處。

本研究結合瑞舒伐他汀與普羅布考組成全新的治療方案，通過與單純接受瑞舒伐他汀治療的傳統方案進行比較，發現其對患者的治療優勢，具體將從IMT及OX-LDL水平、炎性因子水平及不良事件發生率等三方面展開。IMT是最為直觀的反映AS患者病情的指標。因此，本研究比較了兩組患者治療前后IMT情況，結果顯示，治療前兩組患者的IMT值無統計學差異，治療后觀察者患者的IMT值明顯低于對照組，可見瑞舒伐他汀聯合普羅布考的總體近期治療效果明顯優于單純瑞舒伐他汀治療組。OX-LDL是AS發生發展過程中的重要環節，可以刺激巨噬細胞、基質金屬蛋白酶等降解斑塊纖維帽導致其不穩定性增加，最終造成心腦血管病事件發生[10]。因此在患者的治療微觀指標上，本研究比較了OX-LDL水平差異，結果顯示，觀察組患者治療后OX-LDL水平明顯低于對照組，這為其后繼續身體指標的優化提供良好基礎。

較高的炎性因子水平是AS患者斑塊形成及逐步增厚的關鍵，本研究對于AS患者的治療也聚焦于此，也是衡量治療方案顯效與否的金標準[11]。hs-CRP可促發炎癥反應，IL-6有助于炎癥反應的級聯擴大，MMP-9可導致斑塊不穩定破裂[12]。本研究比較了接受不同治療后患者的血清hs-CRP、IL-6及MMP-9水平變化，結果顯示，觀察組患者的hs-CRP、IL-6及MMP-9水平均顯著低于對照組患者，可見瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療可以顯著降低患者炎癥水平，并穩定斑塊。本研究還對所有入組患者進行治療后5年的隨訪，分析其發生心腦血管病的概率，結果發現觀察組患者5年內各項心腦血管病發生率明顯低于對照組患者，可見瑞舒伐他汀聯合普羅布考治療對于AS患者的最終結局改善具有更為積極的作用。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯合普羅布考可以有效減少頸動脈粥樣硬化患者內膜中層厚度、降低氧化低密度脂蛋白水平、優化炎性因子水平，最終降低不良事件發生率，值得在日后臨床實踐中推廣應用。

[1]蔣美媛，龐明，黃東挺.普羅布考聯合阿司匹林、阿托伐他汀治療老年頸動脈粥樣硬化的臨床觀察[J].廣西醫學，2012，34(10)：1325-1327.

[2]Nikolajevic Starcevic J，Santl Letonja M，Praznikar ZJ，et al.Polymorphisms XbaI(rs693)and EcoRI(rs1042031) of the ApoB gene are associated with carotidplaques but not with carotid intimamedia thickness in patients with diabetes mellitus type 2[J].Vasa，2014，43(3)：171-180.

[3]Sawayama Y，Tatsukawa M，Kikuchi K，et al. Effect on carotid atherosclerosis of probucol plus levofloxacin for Chlamydia pneumoniae infection[J].J Infect Chemother，2007，13(2)：92-98.

[4]華先平，楊勇，婁國平.瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者頸動脈內中膜厚度及血清炎癥因子的影響[J].中國循環雜志，2011，26(3)：198-200.

[5]張衛東，葛中春，田玉龍.瑞舒伐他汀聯合阿司匹林對頸動脈粥樣硬化患者血脂、血清炎癥因子及頸動脈內中膜厚度的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2013，32(10)：829-831.

[6]劉紅軍，王麗華，魏文紅.血脂康對不穩定型心絞痛患者炎癥因子、內皮功能及頸動脈粥樣斑塊的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19(16)：322-324.

[7]黃東挺，蔣美媛，郭清.針刺聯用普羅布考對老年性頸動脈粥樣硬化頸動脈內膜中層厚度及血漿ox-LDL影響的研究[J].廣西醫學，2013，35(4)：430-432.

[8]Moreno M，Puig J，Serrano M，et al.Circulating tryptase as a marker for subclinical atherosclerosis in obese subjects[J].PLoS One，2014，9(5)：e97014.

[9]Effoe VS，Rodriguez CJ，Wagenknecht LE，et al. Carotid intima-media thickness is associated with incident heart failure among middleaged whites and blacks：the Atherosclerosis Risk in Communities study[J].J Am Heart Assoc，2014，3(3)：e000797.

[10]彭卓，鄒晨，匡希斌.急性冠脈綜合征患者血清缺氧誘導因子-1血管內皮生長因子和內皮素-1水平的臨床意義[J].中國心血管病研究，2009，7(10)：746-748.

[11]Maciejewski D，Pieni??ek P，Tekieli L，et al.Transradial approach for carotid artery stenting in a patient with severe peripheral arterial disease[J].Postepy Kardiol Interwencyjn ej，2014，10(1)：47-49.

[12]焦巖，徐江濤.阿托伐他汀治療急性缺血性卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊的臨床研究[J].重慶醫學，2012，41(6)：550-552.

Effect of rosuvastatin combination probucol on patients with carotid atherosclerotic plaque

LIU Guo-qin
China Medical Equipment,2015,12(8)∶92-95.

Objective∶ To analyze the effect of rosuvastatin combination probucol on patients with carotid atherosclerotic plaque. Methods∶ Chosen patients with carotid atherosclerotic plaque in our hospital as research subjects, randomly assigned to control group received probucol alone and observation group received rosuvastatin combined probucol, compared IMT and OX-LDL levels inflammatory factors levels, incidence of adverse. Results∶ 1)Observation group patients’ IMT and ox-LDL levels after treatment were significantly lower than control group patients(t=4.327, t=5.783; P＜0.05); 2)Observation group patients’ hs-CRP, IL-6 and MMP-9 levels after treatment were significantly lower than control group patients (t=6.422, t=5.184, t=5.291; P＜0.05); 3)Follow-up of 5 years, observation group patients vascular occlusion, plaque off , brain stem rate were significantly lower than control group patients (x2=4.827, x2=5.894, x2=5.937; P＜0.05). Conclusion∶ Rosuvastatin can effectively reduce joint Probucol carotid atherosclerosis intimamedia thickness sclerosis patients and reduce the level of oxidized LDL, inflammatory cytokines optimization, and ultimately reduce the incidence of adverse events, with positive clinical significance.

Carotid atherosclerosis; Rosuvastatin; Probucol

1672-8270(2015)08-0092-04

R543.4

A

劉國勤,男,(1966- ),本科學歷，副主任醫師。成都市新華人民醫院神內科，研究方向：神經內科。

2015-01-15

①成都市新華人民醫院神內科 四川 成都 610067