5種干預措施預防奧沙利鉑致慢性神經毒性療效的網狀Meta分析

郭子寒，焦園園，范麗萍，2，張艷華#（.北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科/惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 0042；2.北京大學醫學部臨床藥學與藥事管理系，北京 009）

奧沙利鉑是第三代鉑類廣譜抗腫瘤藥物，被廣泛應用于結直腸癌的化療，在卵巢癌、胃癌、肺癌和胰腺癌等實體瘤的治療中也取得較好的療效。神經毒性是奧沙利鉑最常見的劑量限制性不良反應。隨著累積用藥劑量的增大，感覺障礙持續時間的延長，部分患者需減量甚至停止使用奧沙利鉑，這勢必影響抗腫瘤療效。

目前，臨床上常用甲鈷胺、神經節苷酯、鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、鈣鎂合劑聯合還原型谷胱甘肽等預防奧沙利鉑致慢性神經毒性。針對這5種措施的預防效果，已開展了很多臨床試驗研究，但缺乏這5種措施之間比較的研究。網狀Meta分析作為一種新的統計方法，可將這5種干預措施匯總后進行定量化的統計分析比較，對預防奧沙利鉑致慢性神經毒性療效進行排序和綜合評價，相比傳統Meta分析，可為臨床合理用藥提供更多循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外隨機對照試驗（RCT），無論發表與否，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 ①細胞學或組織學診斷為晚期結直腸癌、卵巢癌、胃癌、肺癌和胰腺癌；②化療方案中含有奧沙利鉑；③療程≥2個周期；④患者年齡和性別不限。

1.1.3 干預措施 治療組患者每周期奧沙利鉑給藥前給予患者甲鈷胺、神經節苷酯、鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、鈣鎂合劑聯合還原型谷胱甘肽治療，對照組患者給予安慰劑治療。所有患者化療期間均禁冷飲、冷食及接觸冰冷物體。

1.1.4 結局指標 化療致周圍神經病變的發生率，評定標準參照美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的通用毒性標準（CTC）和奧沙利鉑專用感覺神經毒性分極標準（Levi分級標準）。不同機構和不同版本對于周圍神經毒性的分級標準大致相同，其簡要比較詳見表1。

表1 不同機構對化療致周圍神經病變分級標準比較Tab 1 Comparison of different institutions’grading criteria for CIPN

1.1.5 排除標準 ①無法提取數據的試驗；②重復發表或同一研究的臨床試驗；③Ⅰ期臨床試驗；④患者合并使用其他藥物。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、clinicltrials.gov和中國期刊全文數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫起至2015年3月。英文檢索詞為：“Methycobal”“Monosialotetrahexosylganglioside sodium”“Calcium and magnesium”“Reduced glutathione”“Neuropathy”“Oxaliplatin”；中文檢索詞為：“甲鈷胺”“神經節苷酯”“鈣鎂合劑”“還原型谷胱甘肽”“鈣鎂合劑”“神經毒性”“奧沙利鉑”。檢索均采用全文檢索的方式。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

文獻篩選、資料提取和質量評價均由兩位研究人員獨立完成，出現疑問或意見不一致時，通過討論或征求第三方專家意見協助解決。資料提取內容主要包括：研究特征（完成年份、作者、樣本量）、治療方案（藥物）、化療致周圍神經病變的分級標準及發生例數。

對于RCT，采用Chocrane風險偏倚評估工具對每篇納入文獻進行質量評價，包括6個方面，即選擇偏倚（隨機數列生成和分配隱藏）、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報道偏倚和其他偏倚。

1.4 統計學方法

采用 Aggregate data drug information system 1.16.5（ADDIS）統計軟件基于貝葉斯框架運用Markov Chain Monte Carlo（MCMC）方法對數據進行評估與處理，對相關數據進行網狀Meta分析，以P＜0.05和95%可信區間（CI）作為有統計學差異的標準（其中“1”為無效線，不包括），并繪制各干預措施的Network關系圖和秩排序圖。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到相關研究78項，經逐層篩選后，最終納入34項研究，共計3 236例患者。其中，4項為三臂（Three-arm）研究[1-4]，30項為雙臂（Two-arm）研究[5-34]，研究總臂數為42，共涉及包括安慰劑在內的6種干預措施。為了更清晰地表示干預措施間的關系，將4個三臂試驗進行兩兩拆分，具體Network Meta分析干預措施之間的關系詳見圖1。圖中的實線表示直接比較，中間的數字為直接比較的臨床試驗數目，無連接線表示目前尚無直接比較的臨床試驗，可通過Network Meta分析進行間接比較。

2.2 納入研究質量評價

34項RCT均采用Chocrane風險偏倚評估工具進行質量評價：Cascinu S等[9]的研究報道了隨機數列生成、分配隱藏和實施偏倚均為低風險；Chay W等[30]的研究實施了偏倚，為低風險；董敏等的研究報道了隨機數列生成為低風險[7-8，13，22-24，31]；其余研究[1-6，10-12，14-21，25-29，32-34]對選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報道偏倚和其他偏倚均沒有詳細描述，偏倚風險較高。

2.3 不同干預措施預防奧沙利鉑致慢性神經毒性的療效比較

5種預防奧沙利鉑致慢性神經毒性的措施與安慰劑相比，顯著降低了患者周圍神經毒性的發生率，Network Meta分析結果詳見圖2[圖中數值表示縱向指標與橫向指標比較的相對風險比（RR）及其95%CI，RR＜1表明位于縱向指標的干預措施療效好于橫項指標；反之，則認為縱向指標的干預措施療效差于橫項指標]。

圖1 Network Meta分析干預措施關系圖Fig 1 Relationship of interventions by Network Meta-analysis

圖2 不同干預措施預防奧沙利鉑致慢性神經毒性療效的Network Meta分析Fig 2 Network Meta-analysis for efficacy of different interventions in the prevention of chronic neurotoxicity induced by oxaliplatin

2.4 不同干預措施預防奧沙利鉑致慢性神經毒性的療效排序

應用貝葉斯方法對5種干預措施預防奧沙利鉑致慢性神經毒性的療效進行排序，等級1最差，等級6最好，結果詳見圖3。由圖3可知，5種干預措施中療效排第一位的為鈣鎂合劑+還原型谷胱甘肽，其余的依次為甲鈷胺、還原型谷胱甘肽、神經節苷酯、鈣鎂合劑。

3 討論

化療致周圍神經病變是鉑類、紫杉醇類、長春堿類化療藥物常見的劑量限制性不良反應。鉑類藥物可能通過損傷背根神經節產生外周神經毒性；紫杉醇類和長春堿類藥物分別通過抑制微管蛋白解聚和聚合導致神經纖維微管缺失和軸突運輸障礙，從而產生外周神經毒性。目前，臨床上常用甲鈷胺、神經節苷酯、鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、鈣鎂合劑聯合還原型谷胱甘肽等預防奧沙利鉑致慢性神經毒性。

圖3 不同干預措施療效排序Fig 3 Ranking for the efficacy of different interventions

甲鈷胺通過促進軸突運輸功能和軸突再生，抑制藥物引起的神經退變，通過促進“神經重構”（包括神經細胞的生存、軸突生長和突觸生長）對損傷后繼發性神經退化起到保護作用。鈣鎂合劑可增加細胞內Ca2+的濃度，影響細胞膜的超極化，促進Na+通道的關閉，恢復三磷酸腺苷（ATP）酶的功能，利于鈉泵的運轉；同時，葡萄糖酸鈣能螯合草酸鹽從而避免或減輕奧沙利鉑對神經通道膜的影響。還原型谷胱甘肽能阻止鉑類制劑在背根神經節（DRG）內的蓄積，減少奧沙利鉑對DRG的損傷。

網狀Meta分析借助間接比較能夠給出任意兩種干預措施的比較結果。本次網狀Meta分析結果顯示，5種預防奧沙利鉑致慢性神經毒性的措施與安慰劑相比，顯著降低了患者周圍神經病變的發生率，但這5種措施兩兩之間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。基于貝葉斯理論的Network Meta分析對5種干預措施進行排序，結果顯示療效最好的為鈣鎂合劑+還原型谷胱甘肽，最差的為安慰劑。這可能是由于兩種藥物聯合可以從多種不同的途徑阻止或減輕奧沙利鉑對神經系統的損傷。

本研究在缺少直接比較的前提下，借助間接比較技術首次展示了5種措施之間兩兩比較的結果，同時對5種干預措施的療效進行排序，這可以給研究者進一步研究提供有價值的線索，也給臨床實踐提供一定參考。

本研究的局限性包括：納入研究數量較少，樣本量較小，研究質量普遍低下，對隨機方法、盲法和隱藏分組沒有詳細描述，且研究中給藥的劑量有所差別，對結局事件的判斷標準也不一致，因此存在一些不可避免的偏倚。

綜上所述，5種干預措施預防奧沙利鉑致慢性神經毒性都有效，鈣鎂合劑聯合還原型谷胱甘肽效果最好。受納入研究方法學質量限制，該結論有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

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