阿卡波糖對比二甲雙胍治療2型糖尿病療效與安全性的系統評價及藥物經濟學分析Δ

楊 璐，孫路路，王淑梅（首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院藥劑科，北京 100038）

阿卡波糖（Acarbose）為α-葡萄糖苷酶抑制劑，其降血糖作用機制是競爭性抑制位于小腸的α-葡萄糖苷酶，使淀粉類分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。阿卡波糖是臨床治療2型糖尿病最常用的口服降糖藥，特別是針對以淀粉為主要食物來源的中國人群。二甲雙胍（Metformin）為最經典的口服降糖藥，目前仍是2型糖尿病治療指南中的首選藥物。阿卡波糖和二甲雙胍不僅是中華醫學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南》的推薦藥物，同時還被《國家基本藥物目錄》（2012版）收錄。據統計，2013年我國降糖藥用量排序阿卡波糖排名第一位，二甲雙胍排名第五位[1]。基于阿卡波糖和二甲雙胍在2型糖尿病防治中的重要地位，本文采用Meta分析方法和決策樹模型比較阿卡波糖和二甲雙胍的有效性、安全性與經濟性，以為醫師和患者在口服降糖藥的選擇方面提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 系統評價（Meta分析方法）

1.1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫，英文檢索詞為“Acarbose”“Metformin”“Efficacy”，中文檢索詞為“阿卡波糖”“二甲雙胍”“有效性”，各檢索詞間為“and”連接，檢索時限為各數據庫建庫起至2014年12月31日。

1.1.2 納入標準 （1）原始資料為已公開發表的文獻；（2）原始資料必須是隨機對照試驗（RCT）；（3）研究對象為2型糖尿病患者；（4）年齡＞18歲；（5）以糖化血紅蛋白（HbA1c）為主要療效評價指標。

1.1.3 排除標準 （1）原始資料為未公開發表的文獻；（2）原始文獻未設對照組；（3）原始文獻試驗設計不嚴謹；（4）重復發表的文獻。

1.1.4 干預措施 試驗組患者給予阿卡波糖治療，對照組患者給予二甲雙胍治療。

1.1.5 結局指標 主要結局指標為餐后2 h血糖（2 h PG），次要結局指標為空腹血糖（FPG）、HbA1c及不良反應發生率。

1.1.6 數據提取和質量評價 提取所選文獻涉及的人口統計學特征、隨機分配病例數、干預以及對照實施的種類等信息進行統計，根據Jadad評分量表[2]制定方法學質量評價表，總分為7分，1～3分視為低質量研究，4～7分視為高質量研究。

1.1.7 統計學方法 采用Meta分析專用統計軟件Rev Man 5.2進行“head-to-head”數據處理和分析，用比值比（OR）及其95%可信區間（CI）描述結果。P＜0.05表示差異有統計學意義。根據χ2值、異質性檢驗的P值以及I2指數評估納入文獻的異質性程度。當各研究間無統計學異質性（P＞0.05，I2＜50%）時，采用固定效應模型進行合并分析；反之，采用隨機效應模型進行分析。

1.2 經濟學評價（決策樹模型）

1.2.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫及中文科技期刊數據庫，英文檢索詞為“Acarbose”“Metformin”“Cost-effectiveness”；中文檢索詞為“阿卡波糖”“二甲雙胍”“成本-效果分析”，各檢索詞間為“and”連接，檢索日期截至2014年12月31日。對初篩得到的文獻，基于題目和摘要，排除重復發表、未對兩種藥物進行經濟學比較、經濟性分析不完全、療效資料不完全的文獻，并對入選文獻的參考文獻進行二次檢索，同時手工檢索相關雜志。

1.2.2 經濟學評價效果賦值 對療效指標“藥物是否有效”進行賦值，藥物有效的療效賦值為1，藥物無效的療效賦值為0。

1.2.3 成本確定 藥物經濟學的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。本研究中兩種藥物可以相互替代，除用藥外，其他所有的治療方式都相同，療程也相同。因此，只考慮直接成本，即門診藥品價格，不考慮其他成本的影響。

1.2.4 決策樹分析 決策樹能非常直觀地提供各種可能的結果，適合短期內有確定結果的疾病。本研究的2型糖尿病雖為慢性癥狀，但用藥后短期內即可見效，文獻報道隨訪材料時間跨度均為8周，因此選擇決策樹模型進行分析。采用TreeAge Pro 2011.1.0.12.1軟件進行決策樹模型的建立及成本-效果分析。決策樹由決策節點和決策節點所產生的可能結果，即決策分支組成。決策分支指的是藥物治療結果及其概率；決策節點指的是藥物治療方案；從節點出發往哪條分支進行下去的可能性大小用概率P表示[3]。

1.2.5 敏感性分析 敏感性分析是評價在一定范圍內改變假設的估計值是否會影響到結果或結論穩定性的一種方法，是藥物經濟學研究中不可缺少的一部分。敏感性分析的作用在于判斷決策樹模型中某個變量（如成本或療效等）發生一定程度的變化時，最優方案是否改變。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過閱讀初篩的中、英文文獻的文題和摘要，排除重復發表及未對兩種藥物進行療效及安全性比較的臨床試驗文獻，最終納入有效文獻英文3篇[4-6]，中文5篇[7-11]。入選的8篇文獻均為RCT，共有418例患者，其中208例患者接受阿卡波糖治療，210例患者接受二甲雙胍治療。采用Jadad質量評分法進行文獻評分，由于大多數文獻對失訪、退出以及盲法使用的相關內容介紹不足，故文獻總體得分不高，8篇文獻只有1篇中文文獻[11]和1篇英文文獻[5]評分為3分，其余文獻評分均為2分。

經濟學評價文獻初篩未檢出有效的英文文獻，基于閱讀中文文獻的題目和摘要，排除重復發表、未對兩種藥物進行經濟學比較、經濟性分析不完全、療效資料不完全的文獻，最終納入5篇有效的中文文獻[12-16]。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 2 h PG水平 6項研究報道了2 h PG水平[4，7-11]，各研究結果間無統計學異質性（P＝0.36，I2＝8%），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者2 h PG水平顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義[MD＝－2.21，95%CI（－2.92，－1.51），P＜0.001]。

圖1 兩組患者2 h PG水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of 2 h PG level in 2 groups

2.2.2 其他指標 其他指標的Meta分析結果詳見表1。

表1 其他指標的Meta分析結果Tab 1 Results of Meta-analysis of other index

2.3 經濟學分析結果

2.3.1 決策樹分析結果 在使用阿卡波糖和二甲雙胍進行2型糖尿病治療的過程中，取得降糖療效的同時，也可能伴隨著出現不同程度的不良反應。為更加綜合考慮產品的治療效果及經濟性，建立的決策樹模型詳見圖2，決策樹模型各參數信息詳見表2。圖2中#表示1－P。

2.3.2 兩種治療方案的成本-效果分析 利用決策樹模型計算經濟學指標，結果詳見表3。表中CER為成本-效果比，為治療成本（C）與治療效果（E）之比；ICER為增量成本-效果比，是指將各治療方案按照成本或療效排序后，依次計算治療成本之差與治療效果之差的比值。

根據藥物經濟學原理，CER值越小說明產生效果的成本越低，該方案就越具有優勢；而ICER值越小說明增加一個效果單位所需的追加成本越低，該方案實施意義就越大。由表3可知，二甲雙胍治療方案的CER低于阿卡波糖治療方案，其經濟性具有一定優勢。ICER值表明每天服用6片阿卡波糖片（拜糖平），連續服用8周，與每天服用3片二甲雙胍片（格華止），連續服用8周相比，前者增加單位效果較后者需多花費13 776元，因此二甲雙胍更具有經濟性。

圖2 2型糖尿病治療的決策樹模型Fig 2 Decision tree model for the treatment of type 2 diabetes

表2 決策樹模型參數信息表Tab 2 Table of parameters in decision tree model

表3 兩種方案的成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analysis of 2 programs

2.3.3 敏感性分析 本研究對成本變量價格及療效變量總有效率進行了敏感性分析，結果詳見表4。由表4可知，本研究結論較為穩定。

表4 敏感性分析Tab 4 Sensitivity analysis

3 討論

近年來，國內外有一些關于阿卡波糖和二甲雙胍治療2型糖尿病安全性和有效性比較的研究報道，但采用Meta分析方法進行二次文獻研究及經濟學方面的研究卻鮮有報道。本研究借助文獻資料，采用Meta分析方法對藥物的安全性和有效性進行了比較，并運用決策樹模型，通過對藥物治療2型糖尿病的有效性和不良反應的歸納，確定各決策分支的發生概率，對預測后的成本、效果進行對比分析。結果表明，在降低2 h PG方面，阿卡波糖顯著優于二甲雙胍。兩藥在降低患者HbA1c、FPG和不良反應發生率方面差異無統計學意義。決策樹分析結果表明，二甲雙胍的經濟性顯著優于阿卡波糖。隨著社會的發展，醫療體制的不斷完善，藥品價格下降是必然趨勢，以阿卡波糖和二甲雙胍未來價格分別下調15%和假設藥物的總有效率為降低FPG的總有效率作為不確定因素進行敏感性分析，其結果均為二甲雙胍的CER顯著高于阿卡波糖，驗證了結果的穩定性。由于2型糖尿病需要終生用藥，選用治療方案應遵循安全、有效、經濟的原則。二甲雙胍無疑具有成本較低、療效較好的優點，是非餐后血糖高患者的首選藥。但是，阿卡波糖在降低餐后高血糖方面效果顯著，較適用于餐后血糖高的患者。

本研究結果也存在一定的局限性，所建立的決策樹模型并不能真實反映客觀的臨床過程。2型糖尿病是內分泌紊亂性疾病，患者常伴有高血壓、高血脂及代謝綜合征等。因此，成本確定本應是個非常復雜的過程，本研究成本選取的僅是藥物的門診價格，與臨床實際存在偏倚。并且，由于最終納入的文獻數量不多，樣本量相對較少，該結論亦應謹慎對待。

綜上所述，阿卡波糖降低2型糖尿病患者2 h PG的療效優于二甲雙胍，但二甲雙胍具有較高的經濟學優勢。受納入研究方法學質量的限制，該結論有待大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

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