丙戊酸鈉對比地西泮治療成人癲癇持續狀態有效性和安全性的Meta分析Δ

劉 琛，閆素英，唐 靜（首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京 100053）

癲癇持續狀態是指癲癇連續發作之間意識尚未完全恢復又頻繁再發，或癲癇發作持續30 min以上不自行停止[1]，是神經科常見的危急重癥，如不能得到及時控制，則易出現神經元毒性損傷和循環衰竭，導致腦供血供氧不足而引起永久性損害，致殘率和致死率均較高。藥物治療首選地西泮，劑量為10～20 mg，單次最大劑量不超過20 mg。如果15 min后復發可重復給藥，或用地西泮100～200 mg溶于5%葡萄糖鹽水中，于12 h內緩慢靜脈滴注。丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥，在臨床實踐中亦常用于癲癇持續狀態[2]，劑量為15 mg/kg，緩慢靜脈注射，持續至少5 min，然后以1 mg/（kg·h）靜脈滴注，使患者血藥濃度達75 mg/L。多項研究報道了丙戊酸與地西泮治療成人癲癇持續狀態的療效，但各研究較為分散，所得結論臨床參考價值有限[3-5]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了丙戊酸鈉對比地西泮治療成人癲癇持續狀態的有效性和安全性，以為臨床治療提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（qRCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 患者類型 年齡≥18歲，性別不限；依據《神經病學》[1]中癲癇持續狀態診斷標準診斷為癲癇持續狀態發作。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予丙戊酸鈉治療，對照組患者給予地西泮治療。兩組療程均為12～48 h。

1.1.4 結局指標 療效指標包括①2 h內控制癲癇的有效率；②48 h癲癇復發率；安全性指標為③肝損害發生率。

1.1.5 排除標準 ①納入人群包括兒童的研究；②表述不清的文獻；③試驗組混雜有對照組中沒有的其他陽性藥物或對照組中混雜有試驗組中沒有的陽性藥物；④文獻數據前后矛盾，文獻質量不佳者；⑤缺乏療效判斷指標及療效信息的研究；⑥基礎研究（藥理作用機制、藥動學等）；⑦研究進展綜述。

1.2 數據庫檢索

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、Medline、EMBase、PubMed、Cochrane圖書館。檢索時限為各數據庫建庫起至2015年3月。中文數據庫采用與MeSH主題詞匹配的“丙戊酸”“癲癇持續狀態”作為檢索詞進行檢索，并擴展丙戊酸的商品名，包括“德巴金”“典泰”“漢非”等以保證檢索完全。英文數據庫采用MeSH主題詞：“Valproic acid”“Status epilepticus”作為檢索詞進行檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取

采用Note Express 9.0軟件將重復文獻篩選出來并剔除，重復文獻定義為作者、題目和發表年份相同的文獻。閱讀文獻題目，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合納入標準的文獻獲取全文并閱讀，確定最終入選的文獻。提取文獻中的相關信息包括（1）文獻的基本情況：文獻題目、作者、發表年份、發表期刊、檢出數據庫等；（2）研究的基本情況：納入人群、例數、干預措施（藥物名稱、用法用量、給藥途徑、療程）、結局指標等；（3）研究的質量：隨機序列產生是否恰當、隱藏分配是否恰當、盲法使用是否恰當、退出與失訪是否描述理由、是否有選擇性報道、是否有其他偏倚等。由不同作者撰寫的不同文獻，如果試驗結果相同，也視為重復文獻，只納入最新發表或者研究結果最全面的文獻。文獻檢索、篩選和數據提取均由兩位研究員獨立進行，然后對結果進行核對，如有分歧則協商解決或由第三位研究員協助解決。原始研究信息不清楚時應與作者聯系，如無回復，該項目記為不清楚。

1.4 質量評價

納入文獻的質量按照改良的Jadad評分標準進行評價，內容包括：隨機序列產生是否恰當，隱藏分配是否恰當，盲法使用是否恰當，退出與失訪是否描述理由，是否有選擇性報道，是否有其他偏倚等。按照質量由高到低分為A、B、C級。所有質量標準均滿足者，評為A級，偏倚發生風險較低；其中任意一項描述不清楚者，評為B級，偏倚發生風險為中等；其中任意一項未描述或者不正確者評為C級，具有較高偏倚風險。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。計數資料使用比值比（OR）或相對危險度（RR）作為療效分析統計量。各效應量均以95%可信區間（CI）表示。異質性包括臨床異質性、方法學異質性和統計學異質性。采用q統計量檢驗，檢驗水準為0.10。當P≥0.10且I2≤50%時，視為無統計學異質性，采用固定效應模型分析，以OR值為統計量；反之，視為有統計學異質性，采用隨機效應模型分析，以RR值為統計量，并對可能導致異質性的因素進行分析，必要時，進行亞組分析。當P接近0.10或I2接近50%時，采用兩種分析方法同時進行。若兩個研究組間存在統計學異質性而無臨床異質性，則采用隨機效應模型進行分析，并進行敏感性分析。如果研究間異質性過大或無法尋找數據來源時，采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

中文數據庫：CBM數據庫檢索到人體研究69篇，動物研究6篇；CJFD數據庫檢索到人體研究95篇，動物研究27篇；萬方數據庫檢索到人體研究183篇，動物研究83篇，3個數據庫中的人體研究共353篇，使用Note Express 9.0軟件查重37篇，剩余316篇，仔細閱讀文章后，系統評價1篇，RCT 8篇，其他研究307篇，最終納入符合本研究納入與排除標準的中文文獻5篇，合計276例患者。英文數據庫：Cochrane圖書館檢索到人體研究11篇，無動物研究；EMBase數據庫檢索到人體研究1 338篇，動物研究82篇；Medline數據庫檢索到人體研究167篇，動物研究22篇；PubMed數據庫檢索到人體研究362篇，動物研究63篇。共檢索到1 879篇，使用Note Express 9.0軟件查重230篇，剩余1 649篇。仔細閱讀文章后，系統評價8篇，RCT 12篇，其他1 631篇。最終無符合本研究納入標準的英文文獻。納入研究基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

2.2 文獻質量評價結果

納入研究均為RCT。5項研究都提到了隨機分組，但并未提及具體的隨機方法，很可能存在假隨機的情況[3-7]；5項研究均未明確報道分配隱藏，亦未明確報道結果評價者、醫療服務提供者、受試者是否采用盲法。5項研究均沒有退出和失訪的患者，亦沒有選擇性報道結果。納入研究質量詳見圖1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 2 h內控制癲癇的有效率 4項研究（合計252例患者）報道了2 h內控制癲癇的有效率[3-6]，各研究結果間無統計學異質性（P＝0.92，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者2 h內控制癲癇的有效率比較，差異無統計學意義[OR＝1.76，95%CI（0.88，3.52），P＝0.11]。

圖1 文獻質量評價圖Fig 1 Quality evaluation chart of literature

圖2 兩組患者2 h內控制癲癇有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of controlling epilepsy rate within 2 h in 2 groups

2.3.2 48 h癲癇復發率 3項研究（合計167例患者）報道了48 h癲癇復發率[3-5]，各研究結果間無統計學異質性（P＝0.62，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者48 h癲癇復發率顯著低于對照組，兩組比較，差異有統計學意義[OR＝0.39，95%CI（0.16，0.96），P＝0.04]。

圖3 兩組患者48 h癲癇復發率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of recurrence rate of epilepsy rate in 48 h in 2 groups

2.3.3 肝損害發生率 3項研究（合計169例患者）報道了肝損害發生率[4，6-7]，雖然各研究結果間無統計學異質性（P＝0.64，I2＝0），但由于現有文獻報道的安全性病例數太少，可能存在較大的偏倚，故使用隨機效應模型平衡研究的偏倚，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者肝損害發生率比較，差異無統計學意義[RR＝1.19，95%CI（0.38，3.70），P＝0.77]。

圖4 兩組患者肝損害發生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of incidence of liver injury in 2 groups

2.4 敏感性分析

將2 h內控制癲癇有效率和48 h癲癇復發率采用的固定效應模型改為隨機效應模型，將統計采用的OR值改為RR值，研究結果均未發生改變，說明本研究結果較為穩定。

3 討論

Meta分析的本質為觀察性研究，偏倚不可避免，本次系統評價的偏倚主要包括以下幾方面：首先，隨機方法報道不詳，文獻中雖提及“隨機”，但未介紹具體方法；其次，所有研究均未提及分配隱藏，可能導致選擇性偏倚；再次，所有研究均未提及盲法，可能導致測量偏倚。提示在今后的臨床試驗中，應盡可能按照RCT的規范化設計進行，包括通過用隨機數字表或軟件產生隨機序列的方法將患者入組，確?；颊吆团R床試驗實施者、結果測量者、統計分析者均不知道患者的分組信息等，以保證臨床試驗數據的可信程度。

綜上所述，丙戊酸鈉治療成人癲癇持續狀態的療效和安全性與地西泮相當，而控制患者復發效果優于地西泮。受納入研究方法學的限制，該結論有待大樣本、高質量的RCT進一步證實。

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