椎間融合器臨床試驗分組及評價指標注冊要求的變化

【作　者】郭曉磊

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

椎間融合器臨床試驗分組及評價指標注冊要求的變化

【作者】郭曉磊

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

結(jié)合國際主流監(jiān)管機構(gòu)技術(shù)要求與我國監(jiān)管現(xiàn)狀，目前常規(guī)的椎間融合器臨床試驗注冊要求發(fā)生了簡化，頸胸腰椎病患同組試驗，并以影像學(xué)評價為主，較為合理地向減輕企業(yè)負擔做出了嘗試。

椎間融合器臨床試驗；頸胸腰同組；影像學(xué)評價指標

脊柱融合術(shù)是經(jīng)典的脊柱創(chuàng)傷、脊柱失穩(wěn)及退行性變的治療方式，其間使用了大量的椎間植骨融合器械。本文試從法規(guī)變化和技術(shù)層面對我國椎間融合器的臨床試驗分組方法的簡化與精確化、合理減輕行業(yè)負擔及突出監(jiān)管重點進行前瞻性的探討。

1　椎間融合器的臨床使用設(shè)計目標

傳統(tǒng)的椎體間植骨、椎體周圍植骨等單純使用人體骨的脊柱融合術(shù)中，移植骨不能承受負荷，存在術(shù)后即刻剛度不足，術(shù)后植骨塊吸收、移位、融合失敗等問題[1]。自體三面皮質(zhì)骨雖承重能力強，但結(jié)構(gòu)致密，不利于骨質(zhì)長入[2]。隨著脊柱生物力學(xué)的發(fā)展和椎間融合術(shù)的廣泛應(yīng)用，椎間融合器發(fā)展迅速。理想融合器[2-5]的設(shè)計目標是：(1) 初始穩(wěn)定性，包括傳導(dǎo)外力時無明顯移位，抗節(jié)段屈伸、抗旋轉(zhuǎn)、抗水平移位，機械強度高于椎間盤的壓應(yīng)力；(2) 糾正業(yè)已存在的脊椎退變畸形，如生理序列異常與椎節(jié)滑脫不穩(wěn)；(3) 減少與融合器相關(guān)的并發(fā)癥，應(yīng)在應(yīng)力環(huán)境下有良好生物相容性；(4) 彈性模量與骨傳導(dǎo)性為最終骨性融合提供盡可能好的生物環(huán)境與生物力學(xué)條件。

2　美歐及我國法規(guī)監(jiān)管對椎間融合器臨床試驗的影響

2.1美國的臨床試驗與風險控制級別分類的關(guān)系

椎間融合器分類為特殊控制的II類產(chǎn)品，帶有治療性生物制劑(如成骨蛋白BMP)的椎間融合器除外，后者為III類產(chǎn)品[4]。II類產(chǎn)品上市前需進行510(k)備案，與已上市產(chǎn)品做實質(zhì)性等同分析，需提交臨床資料，但臨床試驗不是必需的。除非有新適應(yīng)證、新技術(shù)或設(shè)計特性、或機械試驗結(jié)果與已上市器械相比不同[5]。

2.2歐盟的臨床評價要求

根據(jù)2007/47/EC修訂后的歐盟醫(yī)療器械指令93.42.EEC附錄X 1.1a的規(guī)定，所有融合器產(chǎn)品均需提供臨床數(shù)據(jù)，這個“臨床數(shù)據(jù)”來源于所申報器械的臨床試驗，或科學(xué)文獻中報道的、與申報器械等同的同類器械的臨床試驗研究，或發(fā)表及未發(fā)表的與申報器械等同的同類器械的臨床經(jīng)驗。按照93/42/ EEC附錄IX的分類規(guī)則8，單純的椎間融合器分類為IIb, 而含有人工骨或生長因子及藥物者為III類。其實這一分類原則也與IMDRF（GHTF）SG1/N71：2012 Principles of Medical Devices Classification 中的規(guī)則8一致，其中將部分或全部由人體吸收的植入器械劃為最高風險級別D級進行最嚴格最全面的風險管理。

2.3我國的法規(guī)分類與既往的臨床試驗分組及相應(yīng)評價指標的局限性

《醫(yī)療器械分類規(guī)則》中的醫(yī)療器械分類判定表將單純的椎間融合器也歸類為III類。按照2004版《醫(yī)療器械注冊管理辦法》附件12的要求，境內(nèi)產(chǎn)品須按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（GCP）進行臨床驗證。考慮到GCP第十四條及第十五條對臨床評價標準（臨床性能評價方法）和統(tǒng)計學(xué)意義的要求，既往的臨床試驗分組及評價指標主要包含如下特點。

2.3.1頸、胸腰椎分別進行試驗

此分組方式歷經(jīng)多年，其原因是兩者的臨床試驗中所使用的評價方法不同，即頸椎的評價方法是JOA脊髓型頸椎病評分（17分法）[6]而胸腰椎使用JOA 下腰痛評分系統(tǒng)（總分29分）[7]，兩種量表的區(qū)別在于后者的下肢感覺及運動功能評價較前者的下肢內(nèi)容更細分，且增加了臨床體征和日常活動的評價內(nèi)容。但值得注意的是JOA下腰痛評分系統(tǒng)最初并未提出改善率的計算方法，只是逐步地有很多臨床工作者運用與JOA脊髓型頸椎病評分類似的改善率計算公式來評價腰椎融合術(shù)后隨訪效果[8]。

2.3.2腰椎前路、后路、后外側(cè)入路及微創(chuàng)入路分別進行臨床對照試驗

在頸、胸腰椎分開試驗的基礎(chǔ)上，腰椎前路、后路、后外側(cè)入路及微創(chuàng)入路分別進行臨床試驗，臨床研究的成本也隨之巨增。尤其對于新產(chǎn)品的開發(fā)，例如目前流行的微創(chuàng)術(shù)式相關(guān)產(chǎn)品，尚不論此種新術(shù)式減壓充分度等臨床操作效果的考慮，僅就其獨特設(shè)計(如分體式融合器)[9]，在臨床試驗設(shè)計時就容易形成“需要單獨隊列觀察”的印象。但體外測試表明[10]，微創(chuàng)術(shù)后脊柱節(jié)段即刻穩(wěn)定性好于開放術(shù)式，而融合器提供力學(xué)穩(wěn)定環(huán)境、促進骨融合的性能及其安全性的臨床觀察評價并沒有改變。從治療效果來講，微創(chuàng)的更大風險在于此種術(shù)式減壓操作的不充分，融合器置入操作的難度，進而對適應(yīng)證有較嚴格限制[11]，手術(shù)入路作為新分組因素會造成樣本數(shù)的成倍增加。

2.3.3JOA 評分及其改善率/恢復(fù)率作為主要評價指標的局限性

臨床融合術(shù)式隨訪評價方法多關(guān)注患者的體征、癥狀、活動功能、生活質(zhì)量等，是對臨床上融合術(shù)式（包括椎間隙減壓術(shù)）治療療效的綜合評價，并非針對融合器的評價標準，與局令5號中要求的針對器械的“臨床評價方法”不等同。在臨床療效的隨訪中，目前對椎間融合器的循證醫(yī)學(xué)考查集中在椎間穩(wěn)定性和骨性融合情況及椎間隙高度變化[12]上。器械性能評價的主要指標是腰椎節(jié)段各項運動的穩(wěn)定性和融合器本身防滑移能力[13]。

3　當前臨床試驗要求新變化

3.1國際相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)文件的支持

FDA《脊柱系統(tǒng)產(chǎn)品準備IDE的指導(dǎo)原則》[14]的3.1節(jié)指出平行對照的試驗組與對照組的治療方法沒有必要完全相同。其4.6節(jié)頸椎DDD的入組標準由4.1節(jié)中的腰椎DDD改動而來，其中影像學(xué)考量相同的方面（影像學(xué)上椎間隙高度減小、椎間盤疝形成、椎間盤退化），第8節(jié)中的效果評價終點主要是影像學(xué)成功，包括骨小梁跨接終板之間、平移運動＜3 mm或成角運動＜5度，影像學(xué)觀察方式上，頸椎和腰椎有很高一致性，即都通過前/后、外側(cè)的屈曲、伸展運動來評價融合情況。《骨科內(nèi)固定物及假體影像學(xué)》中脊柱椎體實性融合的指征是屈曲的角度＜3度甚至不能活動，骨移植物連接上下終板之間，椎間盤移植物周圍無透亮區(qū)，呈硬化表現(xiàn)，有終板或移植物骨折，這些指征不區(qū)分頸椎和胸腰椎。從安全分析集角度講，頸椎、胸腰椎的術(shù)后并發(fā)癥種類也大致相同，主要是神經(jīng)根刺激癥狀、假性愈合或不愈合，尤其影像學(xué)術(shù)后并發(fā)癥的檢查中，假體斷裂的分類（萎縮型、橫向型、帶狀、復(fù)合型）高度統(tǒng)一[15]。

3.2現(xiàn)行臨床試驗的簡化及主要評價指標的變化

3.2.1頸胸腰椎在同一臨床試驗中統(tǒng)一進行試驗，忽略術(shù)式與手術(shù)入路的區(qū)別

如前所述，頸胸腰椎的融合術(shù)在影像學(xué)觀察的臨床終點上具有一致性，例如運動角度的減少可以涵蓋頸椎與胸腰椎的觀察指標[3]。考慮到次要評價指標中仍然會對臨床治療效果中的JOA評分改善率進行組間對比，組間病例分布應(yīng)有可比性，各分組隊列中應(yīng)既包括頸椎又包括胸腰椎病例，考慮到既往臨床試驗病例數(shù)及美國FDA指導(dǎo)原則《醫(yī)療器械早期可行性臨床研究（包括某些首次用于人體的應(yīng)用）的研究性器械豁免原則》[16]指導(dǎo)原則中的病例數(shù)上限，目前建議各不少于組內(nèi)病例數(shù)的1/3。關(guān)于對術(shù)式及手術(shù)入路的忽略，F(xiàn)DA《脊柱系統(tǒng)產(chǎn)品準備IDE的指導(dǎo)原則》[14]中關(guān)于平行對照的對照組選擇方法中也認為不同入路與術(shù)式的融合術(shù)可以進行組間對照。

3.2.2以影像學(xué)表現(xiàn)為主要評價指標

與FDA一致的是，當前臨床試驗以椎間融合成功率和融合器穩(wěn)定性為主要評價指標，即通過X線和CT三維重建來靜態(tài)觀察終板之間的骨小梁銜接[17]，融合器移位、沉陷，椎間隙高度丟失率的計算[18]，X線動態(tài)觀察包括椎間平移運動與屈伸角度變化。椎間融合的判定標準一般是分級式評價標準，按優(yōu)、良、中、可、差分為若干等級。例如經(jīng)典的Brantigan和Steffee提出的影像學(xué)融合評定標準[19]，需要注意的是，在標準中須將第4、5級別合并統(tǒng)計出融合率，方為臨床試驗中的“優(yōu)良率”或“有效率”。

表1　Brantigan 和Steffee提出的融合結(jié)果影像學(xué)分級（和描述）[19]Tab.1　Classification(and description) of fusion result according to Brantigan and Steffee[19]

這實質(zhì)上與《骨科內(nèi)固定物和假體影像學(xué)》中椎體實性融合的內(nèi)容相一致。值得一提的是FDA認為X線平片動態(tài)觀察的椎間運動情況可作為椎間融合的替代終點[28]。當同時考慮融合度、椎間活動度、假體移位沉陷失效等多個終點時，建議企業(yè)根據(jù)各分終點相應(yīng)的高質(zhì)量權(quán)威文獻，綜合制定量表作為聯(lián)合終點[21]，聯(lián)合終點應(yīng)注意對評定標準的信度、效度、靈敏度、統(tǒng)一性的論證[22]。

3.2.3常見的臨床試驗隨訪時間

FDA認為短期隨訪最短也需要1年的時間[14]，但企業(yè)可以提出更短的可論證的隨訪時間[20]，結(jié)合目前臨床椎間融合術(shù)后觀察時間[23]及椎間隙高度丟失的高發(fā)期為3-6個月[24]，筆者建議6到12個月的隨訪期，這里突出強調(diào)影像學(xué)隨訪[25]，事實上增長隨訪時間能觀察到更多骨性融合終點或骨吸收。雖然樣本量和隨訪時間與企業(yè)成本緊密相關(guān)，但仍須完成完整的科學(xué)的臨床隨訪。

3.3新法規(guī)對現(xiàn)行臨床試驗統(tǒng)計學(xué)缺陷的意義

2014版醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例已發(fā)布實施，其中提出了運用“臨床評價”的理念，與之相配套的臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則將使臨床試驗局限于“與國內(nèi)已上市同類型產(chǎn)品有差異并且對產(chǎn)品安全有效構(gòu)成影響”的情況下，力求將企業(yè)臨床試驗的負擔局限于缺乏臨床數(shù)據(jù)的創(chuàng)新型產(chǎn)品，重點依賴歷史數(shù)據(jù)進行評價，從根本上解決當前簡化的臨床試驗方法在經(jīng)典統(tǒng)計學(xué)原則上的不嚴謹，且更符合倫理學(xué)要求。而當啟動臨床試驗產(chǎn)生數(shù)據(jù)時，針對差異點進行的臨床試驗將可能由于影像學(xué)評價指標聯(lián)合終點設(shè)計的改變而調(diào)整試驗分組、樣本量及隨訪時間等，當前臨床試驗方法仍具有一定的借鑒意義。

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Change of Regulatory Requirement on Cohort Grouping and Endpoint Seting for Intervertebral Fusion Device Clinical Trail

【 Writer 】GUO Xiaolei
Center for Medical Divice Evaluation of CFDA, Beijing, 100044

Combining technical requirement from main international administration and status quo of China administration, current regulatory requirement on clinical trail of conventional intervertebral fusion devices has been simplified. Cervical, thoracic and lumbar cases can be grouped into the same cohort, and primary endpoints are mainly based on imageology rather than clinical score. This is an attempt to rationally lessen industrial burdensome.

clinical trail of intervertebral body fusion device, merging of cervical, thoracic and lumbar, imaging endpoints

R687.1

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2015.04.012

1671-7104(2015)04-0279-03

2015-03-09

郭曉磊，E-mail: guoxl@cmde.org.cn