葉酸與出生缺陷的預防

出生缺陷（birth defects）是指由于遺傳、環(huán)境因素或兩者共同作用于妊娠前或妊娠期，引起胚胎或胎兒在發(fā)育過程中發(fā)生的解剖學結(jié)構(gòu)和（或）功能上的異常。出生缺陷可導致死胎、圍生兒或嬰兒死亡，重大缺陷可導致終身殘疾，影響生長、發(fā)育以及正常的生活和工作。Wilson等和Moslev等的研究表明，妊娠婦女體內(nèi)葉酸缺乏是神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTDs）的一個重要危險因素.母親在妊娠期胎兒器官形成的關(guān)鍵時期增補葉酸可有效降低胎兒發(fā)生NTDs的危險性。此外，妊娠期增補葉酸還可降低胎兒先天性心臟病、唇腭裂等缺陷發(fā)生的危險性。因此，婦女妊娠前增補葉酸是預防NTDs及其他出生缺陷的重要一級預防措施，，本文就近年來有關(guān)補充葉酸預防NTDs等出生缺陷的研究做文獻綜述。

葉酸的生物學特征

葉酸屬于B族維生素，化學名為蝶酰單谷氨酸。葉酸化合物通常指一組化學結(jié)構(gòu)和生物特性與葉酸相似的化合物，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一百五十多種。食物中的葉酸化合物主要以蝶酰多谷氨酸形式存在，這些化合物必須在小腸上部轉(zhuǎn)化為單谷氨酸形式才能被吸收，葉酸增補劑中所含的葉酸化合物是人工合成的單谷氨酸形式，其生物利用率約是食物葉酸化合物利用率的2倍。葉酸在人體內(nèi)以四氫葉酸的形式參與氨基酸的相互轉(zhuǎn)換、DNA的合成等許多重要化合物的形成和代謝，并在細胞生長、分化、修復和宿主防御等方面起著極其重要的作用。此外，葉酸也是妊娠早期蛋白質(zhì)合成的基礎，并與維生素B12共同促進紅細胞的生成和成熟，同時也是人體利用糖和氨基酸時的必要物質(zhì)。作為甲基供體，葉酸在基因調(diào)控所需的甲基化過程中起重要的作用。人體不能合成葉酸，必須依靠外源性供給。

補充葉酸的途徑

一、飲食

通過攝取葉酸含量豐富的食物在一定程度上有助于改善體內(nèi)葉酸水平，但這一途徑受地域、飲食習慣、烹調(diào)方式及蔬菜種類的影響較大。葉酸微溶于水，遇光熱不穩(wěn)定、易分解，在食物加工、貯藏過程中易被破壞，因而易造成體內(nèi)葉酸缺乏。妊娠婦女由于需求量增多，葉酸不足的情況更嚴重。食物烹飪時宜大火快炒、現(xiàn)炒現(xiàn)吃，以減少葉酸的丟失。

二、葉酸增補劑

圍妊娠期葉酸的最佳攝人量是0.66mg/d.而一般膳食中每日攝取的葉酸只有0.05—0.2mg。因此，要通過單純調(diào)整飲食來滿足將近增加4倍的妊娠期葉酸需要量是非常困難的，尤其是妊娠婦女。對此，葉酸增補劑將是更好的選擇，不僅服用方便易于吸收，而且體內(nèi)的吸收水平也明顯高于食物攝取嘲。

葉酸的最佳補充時間為從妊娠之前3個月（至少l個月前）開始，補充含有葉酸的多種維生素，持續(xù)到妊娠頭三個月。具體方法是：①服藥時間：妊娠之前3個月持續(xù)到妊娠頭三個月。②服藥次數(shù)：l次/d。③服藥劑量：妊娠之前3個月為0.4mg/d，妊娠頭三個月為0.4—0.8 mg/d。

三、食品強化

食品強化不需要改變飲食習慣，可以提高人群中補充葉酸者的比例，此方法與將碘加入食鹽中預防甲狀腺腫相似，也可能是較為適用的補充方法之一。但要實施這項措施必須依靠政府的干預，美國食品與藥品管理局從1998年1月開始執(zhí)行在食品中強化葉酸建議。澳大利亞、南非、荷蘭、英國、加拿大和中國等國家已經(jīng)考慮或開始在主食中強化葉酸，以保證各個種族、各種收入階層預防葉酸缺乏。目前圍繞葉酸強化的劑量問題還有許多爭執(zhí)，強化措施產(chǎn)生的效果還有待進一步評價。

補充葉酸預防出生缺陷的有效性

一、葉酸預防NTDs的有效性

許多國家的研究者在過去的二十多年里為了有效驗證葉酸與NTDs之間的關(guān)系做了大量干預性和觀察性研究。研究結(jié)果表明，妊娠前補充葉酸可減少50—70%NTDs患兒的出生。有研究者在NTDs高發(fā)地區(qū)和低發(fā)地區(qū)進行的葉酸增補效果評估研究顯示，未補充葉酸的婦女其子代NTD。在高發(fā)地區(qū)的發(fā)生率為0.48%，低發(fā)地區(qū)為0.10%，而服用葉酸的婦女NTDs發(fā)生率低，高發(fā)地區(qū)為0.10%.低發(fā)地區(qū)為0.06%。

二、葉酸預防其他出生缺陷的有效性

除可有效預防NTDs外，現(xiàn)有研究顯示，葉酸與先天性心臟病、唇腭裂畸形、臍膨出和肛門閉鎖等出生缺陷的發(fā)生也相關(guān)聯(lián)。

1.先天性心臟病。先天性心臟病是最常見的N-AA生缺陷，也是導致死胎、死產(chǎn)和新生兒死亡的首要原因。葉酸預防先天性心臟病的證據(jù)目前尚在不斷積累階段，多數(shù)研究表明，葉酸對先天性心臟病具有顯著的預防效果。亞特蘭大一項人群病例對照研究表明，補充含葉酸的多種維生素可以顯著減少非綜合征先天性心臟病。有學者進行的配對巢式病例對照研究發(fā)現(xiàn)，單純補充0.4mg的葉酸制劑可以使先天性心臟病發(fā)生危險性下降35.5%。

2.唇腭裂畸形。葉酸與唇腭裂畸形關(guān)系的研究目前尚存在爭議。Wilcox等報道，妊娠早期補充葉酸可以減少l/3的唇腭裂畸形兒的出生，而開始服藥時間晚于妊娠之后l個月則沒有保護效應。Canfield等報道，美國在妊娠前的婦女中推廣含葉酸的強化食品后，唇裂的發(fā)生率下降了l2%。有學者進行的病例對照研究顯示，妊娠早期補充超過0.2mg/d葉酸組唇腭裂畸形的發(fā)生率比未補充葉酸組低，但無統(tǒng)計學意義。研究結(jié)果的不一致可能與樣本量大小、畸形發(fā)病率高低、干預劑量的不同以及研究對象種族差異等因素有關(guān)。

3.臍膨出。Botto等的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，補充含葉酸的維生素制劑可以使非綜合征臍膨出畸形發(fā)生危險陛下降60%。美國在推廣使用葉酸強化食品后臍膨出的發(fā)生率下降了21%。

4.肛門閉鎖。有研究結(jié)果顯示，單純?nèi)~酸干預組肛門閉鎖的發(fā)生率為0.31%，而對照組為0.16%。調(diào)整母親年齡后0R值為0.59 （95% Cl：0.33—1.07），即妊娠前后補充0.4mg/d的葉酸可使肛門閉鎖發(fā)生危險性下降41%。

補充葉酸預防出生缺陷的安全性

正常情況下，葉酸是無毒副作用的，即使連續(xù)l個月攝人l5 mg/d葉酸，也無任何不良影響。美國的研究表明，攝取0.4 mg/d的葉酸不會引起體內(nèi)葉酸代謝的改變。據(jù)文獻報道，補充葉酸可能會掩蓋維生素B12缺乏，增加因其缺乏造成神經(jīng)損害的危險性，降低抗癲癇藥物的作用，增加多胎妊娠、習慣性流產(chǎn)的危險性。此外，胚胎及胎兒期暴露于葉酸對兒童生長發(fā)育的長期影響也是學者們關(guān)注的問題。

一、掩蓋維生素B12缺乏

由于維生素B12或葉酸缺乏均可引起巨細胞貧血，補充葉酸有可能使因維生素B12缺乏而導致的巨細胞貧血癥狀減輕，從而掩蓋維生素B12缺乏.致使這些患者不能及時得到治療，從而使因維生素B12缺乏而導致的神經(jīng)損害進行性發(fā)展，甚至加重。但這種情況只可能出現(xiàn)于長期、大劑量增補葉酸并且維生素B12缺乏的個體。由于維生素B12的缺乏多見于老年人和純素食人群，因而對補充小劑量葉酸的育齡婦女造成危害的可能性極小。

二、降低抗癲癇藥物的作用

葉酸與一些抗癲癇藥物（如苯妥英鈉）有拮抗作用，苯妥英鈉可降低葉酸的血藥濃度，而葉酸也可降低苯妥英鈉的血藥濃度，苯妥英鈉的血藥濃度降低可能引起癲癇大發(fā)作。癲癇增加婦女生育出生缺陷（尤其是NTDs）患兒的危險性，但停止補充葉酸會使患癲癇婦女生育出生缺陷兒的危險性更高。因此，如果患癲癇的婦女準備妊娠，在服用抗癲癇藥（盡可能采用最小劑量的單一藥物）的同時，應補充與一般婦女相同劑量的葉酸；如果抗癲癇治療前血液葉酸水平正常，可稍減少補充葉酸的劑量。

三、習慣性流產(chǎn)

有研究者報道，服用葉酸的婦女會增加自然流產(chǎn)發(fā)生的危險性。但北京大學醫(yī)學部和美國疾病控制中心對兩萬多例中國婦女的詳細妊娠史進行分析，未發(fā)現(xiàn)圍妊娠期增補葉酸增加習慣性流產(chǎn)的危險性。

四、多胎妊娠

Ericson等利用瑞典出生醫(yī)學登記的數(shù)據(jù)對補充葉酸與多胎妊娠之間的關(guān)系進行分析，結(jié)果顯示，單純服用葉酸婦女雙胎發(fā)生率為2.8%，服用多種維生素且未加服葉酸的婦女雙胎發(fā)生率為1.9%；在調(diào)整了母親年齡、非意愿性無子女年數(shù)等混雜因素后，服用多種維生素的婦女生育雙胎的危險性增加26%（OR：1.26，95% Cl：0.91—1.70）；單純服用葉酸的婦女生育雙胎的危險性增加46%（OR=1.46，95% Cl：，1.15—1.87）。多項研究表明，補充葉酸預防出生缺陷并不增加多胎妊娠率，目前尚未發(fā)現(xiàn)妊娠期服用葉酸或含葉酸的多種維生素會對胎兒出生后的生長發(fā)育和神經(jīng)行為學造成不良影響，對兒童精神和心理發(fā)育影響的研究正在進行之中，也未發(fā)現(xiàn)補充含葉酸的多種維生素會增加其他出生缺陷發(fā)生危險的證據(jù)。

在今后一段時間內(nèi)，葉酸將會成為醫(yī)學、生物和化學研究共同關(guān)注的焦點。有關(guān)葉酸的研究將很可能集中在葉酸的慢性毒性試驗、葉酸預防NTDs等出生缺陷及各種疾病的機制、葉酸的檢測以及居民每日的葉酸攝入量等。其中最關(guān)鍵的是葉酸毒理學、居民每日葉酸攝人量以及葉酸測定方法的研究。雖然已經(jīng)補充了葉酸，出生缺陷新病例仍不斷增加，但可以相信，隨著研究的進一步深入，葉酸將會對預防出生缺陷做出更大的貢獻。