應用磁共振擴散加權成像早期評價淋巴瘤化療療效的研究

劉 嵐 徐仁根 王索宇 周雪春 胡利平 孫 美 周鋒江 謝 恒

本研究旨在探討應用磁共振擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)這一目前唯一能夠在活體組織中檢測水分子微觀運動的技術早期評價淋巴瘤化療療效的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年-2015年我院收治的淋巴瘤患者38例，其中男性26例，女性12例，年齡21～65歲，平均年齡43.5歲。入選病例同時符合以下條件:①經淋巴結穿刺或手術活檢病理檢查證實為淋巴瘤;②腫大的淋巴結形成實體瘤，單個結節(jié)直徑大于10 mm;③準備接受淋巴瘤化療。

1.2 檢查方法

1.2.1 儀器 應用 GE Singa EXCITE 1.5T HD 高分辨磁共振成像儀。

1.2.2 MR掃描方法 每例患者分別于化療前和化療后第1、3、5、9、13、15 天及化療結束時(約30 天)，接受橫軸位DWI序列掃描，DWI采用單次激發(fā)平面回波成像(echo planar imaging ，EPI)技術，TR 4000 ms，TE 60 ms，層厚6 mm，層間距1 mm，擴散敏感系數b值分別為0 s/mm2、800 s/mm2。同時在化療前、化療后第15天、化療結束時三個時間段增加橫軸位T1WI及T2WI掃描。線圈選擇:中樞神經系統及頸部采用頭頸聯合線圈;腋窩及縱膈、腹部、盆腔及腹股溝采用8通道體部相控陣線圈(可加心電門控或呼吸門控)。

1.2.3 圖像后處理及數據測量 所有DWI圖像均在ADW4.3工作站上應用 Functool 4.5軟件進行后處理，獲得腫瘤的表觀彌散系數值(apparent diffusion coefficient，ADC)圖。在掃描范圍內根據DWI圖像確定淋巴瘤瘤灶，在多發(fā)腫大淋巴結中選取1個體積最大、病變最明顯的淋巴結作為目標瘤灶，參考ADC偽彩圖及常規(guī)MR圖像，避開腫瘤壞死、鈣化及出血區(qū)域，將大小約20 mm2的橢圓形感興趣區(qū)(region of interest，ROI)放置于腫瘤每個層面，記錄各監(jiān)測時間點最小ADC值。同時通過橫軸位T1WI及T2WI掃描測量三個時間點目標瘤灶最大直徑(長徑)。

1.3 療效分組

按照國內統一實體瘤治療療效評價標準(response ebaluati criteria in solid tumors，RESIST)，根據每例患者化療前、化療結束時(約30天)目標瘤灶最大直徑(長徑)變化情況，將腫瘤直徑縮小＞30%定義為化療有效組，其他病例歸為無效組。

1.4 統計學分析

應用SPSS 16.0軟件進行統計，以獨立樣本t檢驗比較有效組和無效組化療開始半個月內每次測得的ADC值的變化差異。

2 結果

38例淋巴瘤化療后，有效組28例，無效組10例。兩組化療前、化療后第15天、化療結束時三個監(jiān)測時間點的腫瘤平均最大直徑比較顯示，化療后第15天38例患者腫瘤直徑均無明顯變化，化療結束時有效組腫瘤平均直徑小于化療前，差異有統計學意義(表1)。

表1 有效組與無效組各監(jiān)測點腫瘤平均最大直徑的比較/mm

有效組腫瘤最小ADC值化療后第1、3、5天與化療前比較無明顯變化，從第9天開始明顯升高，而無效組腫瘤最小 ADC 值化療后第 1、3、5、9、13、15 天各時間點均與化療前比較無明顯變化，兩組腫瘤最小ADC值在化療后第9、13、15天及化療結束時比較差異有統計學意義(P＜0.05)(表2)。

表2 有效組與無效組化療前后各監(jiān)測點腫瘤最小ADC值比較 /(×10-3mm2/s)

3 討論

化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時對正常人體細胞也具有殺傷力，且相同的化療方案作用于不同個體，預后也可能存在差異，因此早期評價淋巴瘤化療療效，有利于臨床盡早發(fā)現對化療不敏感的腫瘤，及時調整藥物，制定個體化治療方案。以往評價淋巴瘤療效的常用方法是在化療3～4個周期后(2個月至3個月左右)依據影像學(CT或MRI)檢查測量腫瘤體積縮小的程度，從而評價化療方案是否有效。本研究兩組病例在化療后早期第15天腫瘤最大徑并無明顯變化，在化療后期才出現各組腫瘤最大徑的變化，提示僅依靠腫瘤形態(tài)學變化來評價腫瘤早期化療療效并不敏感。

Guo等［1］研究表明DWI測得的ADC值與腫瘤細胞密度存在負相關，化療藥物會破壞腫瘤細胞膜的完整，使其ADC值上升 。Roth及Thoeny等［2-3］通過實驗證明小鼠結腸癌及大鼠橫紋肌肉瘤在化療2天后ADC值即發(fā)生變化。北京腫瘤醫(yī)院張曉鵬等［4］發(fā)現DWI可以反映直腸癌病理消退分級間的差異，放化療反應性較好的直腸癌病例在治療后第一周出現ADC值明顯升高，但此時腫瘤體積下降不明顯。DWI作為唯一能夠在活體組織中監(jiān)測水分子微觀運動的技術，具有簡單無創(chuàng)、無射線輻射、短期內可重復進行的獨特優(yōu)勢，在評價腫瘤治療效果中的作用已引起廣泛關注［5］。本研究提示ADC值可以在化療期間腫瘤體積并未縮小時早期對淋巴瘤化療療效做出評價。分析原因是有效的淋巴瘤化療可導致腫瘤細胞膜完整性破壞、細胞溶解壞死、細胞密度降低、細胞外間隙增加，從而導致水分子彌散加快，ADC值升高;而無效組病例其腫瘤細胞凋亡和壞死程度均不明顯，水分子彌散能力無明顯增加，因此ADC值增加不顯著，表明DWI對腫瘤化療后微環(huán)境變化較為敏感，反映的功能學變化遠早于常規(guī)形態(tài)學改變，可對腫瘤的治療療效做出早期的評價。這與國內外學者研究結果基本一致。

本研究表明有效組腫瘤ADC值在化療后第9天開始較化療前明顯升高，第13天、第15天腫瘤ADC值繼續(xù)升高，但與第9天ADC值差異無統計學意義，而無效組在相同各時間點均無明顯改變，故我們認為選擇第9天作為淋巴瘤化療療效早期監(jiān)測的時間點是可行的，但由于我們收集病例數量相對較少，因此有必要在今后工作中繼續(xù)收集病例得出更為客觀的結論。

表觀彌散系數值(apparent diffusion coefficient，ADC)是本研究DWI療效評價的主要功能性指標，找到一種最能反映真實變化的ADC值測量方法是我們重點要解決的技術關鍵問題。國內外文獻中有關ADC值的測量方法有多種，常用的主要有“平均ADC值測量法”和“最小ADC值測量法”。前者是沿癌灶邊緣逐層手工繪制不規(guī)則興趣區(qū)(region of interest，ROI)，計算其平均ADC值;后者是將相同的小興趣區(qū)(ROI)放置于癌灶每層ADC值最低處，記錄其最小ADC值。北京大學第一醫(yī)院武春雪、王宵英等［6］提出采用“最小ADC值”測量方法評估化療療效明顯優(yōu)于“平均ADC值法”。本研究考慮到在確定ROI時如果不能將腫瘤化療前已經存在的壞死區(qū)排除在外將會影響ADC值評估腫瘤化療反應的真實性，而采用“平均ADC值法”測量時難免會將壞死區(qū)包括在內，因此本研究對38例淋巴瘤采用了“最小ADC值測量法”，以保證測量結果的可靠性。

此外，有關于肺癌、宮頸癌［7］的研究表明治療前ADC值可在一定程度上預測腫瘤療效，治療前ADC值低的腫瘤較ADC值高的腫瘤對放化療更敏感。本研究結果顯示28例化療有效組和10例無效組腫瘤治療前ADC差異并無統計學意義，治療前ADC值與病變最大徑縮小率無相關性。原因可能是其他惡性腫瘤治療前ADC值高提示腫瘤內含有較多壞死組織，低氧量、低灌注的環(huán)境易導致腫瘤對化療的敏感性下降，而淋巴瘤化療前瘤灶內較少出現壞死，且淋巴瘤惡性程度主要與腫瘤細胞核大小及異形性有關，而與腫瘤細胞密度并不一定線性相關，其化療療效取決于腫瘤惡性程度、組織類型、化療敏感度等多項因素的綜合效應，因此筆者認為化療前ADC值與淋巴瘤化療療效無肯定相關性，相應的病理學基礎有待于進一步研究證實。

綜上所述，淋巴瘤化療后ADC值變化早于其形態(tài)學的改變，應用DWI技術監(jiān)測腫瘤ADC值變化可作為早期評估淋巴瘤療效的有效手段。

［1］Guo Y，Cai YQ，Cai ZL，et al.Differentiation of clinically benign and malignant breast lesions using diffrsion-weighted imaging.〔J〕.J Magn Reson Imaging，2002，161(2):172-178.

［2］Roth Y，Tichler T，Kostenich G，et al.High-b-value diffusionweighted MR imaging for pretreatment predietion and early monitoring of tumor response to therapy in mice〔J〕.Radiology，2004，232(3):685-692.

［3］Thoeny HC，De Keyzer F，Chen F，et al.Diffusion-weighted MR imaging in monitoring the effect of a vascular targeting agent on rhabdomyosarcoma in rat〔J〕.Radiology，2005:234(3):756-764.

［4］孫應實，張曉鵬，等.磁共振擴散成像與直腸癌術前放化療病理反應性的對照研究〔J〕.中國腫瘤影像學，2010，16(8):58-63.

［5］張曉鵬.從實體瘤療效評價標準發(fā)展看腫瘤影像學的任務與挑戰(zhàn)〔J〕.中華放射學雜志，2010，44(4):341-342.

［6］武春雪，王霄英，等.磁共振擴散加權成像表觀擴散系數對局部進展期乳腺癌新輔助化療的評估〔J〕.中國醫(yī)學影像技術，2009，25(11):2036-2039.

［7］劉 穎，白人駒，孫浩然.擴散加權成像預測、監(jiān)測宮頸癌放化療效果〔J〕.中國醫(yī)學影像技術，2009，25(7):1269-1272.