6分鐘步行試驗及聯合檢測的生化標志物在AECOPD預后評價中的應用價值

張曉磊 許愛國

(1.鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科 河南 鄭州 450000;2.禹州市第二人民醫院 呼吸科 河南 許昌 461670)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)目前占世界死亡率第4位，預計在2020年將上升至第3位［1］。該病造成的死亡率、致殘率逐漸上升，而本身并未引起足夠的關注。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者短時間內咳嗽、咳痰、喘息及胸悶等癥狀加重，不僅增加了患者的經濟負擔，還加速肺功能減退，大大降低了患者的生活質量，死亡率明顯升高［2－3］。目前對AECODP嚴重性的評估多依賴于臨床癥狀，尚缺乏評價AECOPD嚴重性、敏感性和特異性的生物學指標［4］。為此筆者收集鄭州大學第一附屬醫院2012年12月至2014年12月收治的78例AECOPD患者資料，回顧性分析短期預后的相關因素，篩選最佳指標，并評估聯合檢測的價值，以便進行AECOPD危險分層及管理。

1 資料及方法

1.1 一般資料 本研究選取2012年12月至2014年12月鄭州大學第一附屬醫院住院治療的78例AECOPD患者。納入標準:符合2013年由中華醫學會呼吸病學會慢性阻塞性肺疾病學組《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［5］。排除標準:①合并近期手術、外傷、認知障礙的患者;②合并肺栓塞、哮喘、活動性肺結核的患者;③采集前已行抗感染、止咳及平喘等治療;④未能取得足夠的臨床樣本(血清樣本、肺功能相關指標);⑤未能完成隨訪的患者。

1.2 6分鐘步行試驗(6 minute walk distance，6MWD)及血液生化標志物檢查 6MWT是在特定的環境中，測量患者6 min之內步行的距離，以此來評價心肺功能。血液生化標志物為急診檢查或入院后次日清晨檢查結果，如24 h內有＞1次檢查，則選用異常程度高者。動脈血氣使用上海雅培公司的i－STAT1手持式血液血氣分析儀;凝血實驗則采用酶聯免疫分析法，使用Bekman－Coulter公司ACL3000全自動凝血分析儀檢測;CRP的測定采用免疫反應比濁法，而PCT及ESR則采用免疫發光法試劑，分別為德國BRAHMS公司的PCT全定量檢測試劑盒、美國雅培公司的ESR全定量檢測試劑盒;血常規利用日本東亞五分類血球分析儀。所有操作嚴格遵照操作手冊進行。

1.3 終點事件 隨訪6個月，以死亡為隨訪終點。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件分析，應用t檢驗、U檢驗及χ2檢驗，單變量分析中有差異的變量應用ROC曲線篩選出價值較高者，并計算出最佳分界值，Logistic進行終點事件的多變量回歸。

2 結果

2.1 基本情況 本研究共收集AECOPD患者215例，依據排除標準剔除137例，最終入選78例患者。其中男43例，女35例，死亡患者31例。平均隨訪時間139 d。根據終點事件將患者分為好轉組和死亡組。好轉組及死亡組兩組患者的年齡、性別差異無統計學意義(P＞0.05)，6MWT比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患的性別、年齡及6MWT比較(±s)

表1 兩組患的性別、年齡及6MWT比較(±s)

注:與死亡組比較，a P＜0.05。

組別 n 性別男 女年齡/歲6MWT/m好轉組 47 32 15 67.10±9.80 310.00±21.70 a死亡組31 11 20 69.80±13.10 132.10±16.10

2.2 血液生化標志物評價 兩組患者動脈血氣中pH值、PaCO2比較，差異有統計學意義(P＜0.05);死亡組血凝試驗中INR、FIB、D－二聚體(D－D)較好轉組明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05);死亡組PCT、CRP、ESR、WBC、RDW、NT－pro－BNP水平高于好轉組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。將兩組有顯著差異的變量進行Logistic多變量回歸分析，只有6WMT、NT－pro－BNP是獨立危險因素(P＜0.05)。全部患者主要終點事件6WMT、NT－pro－BNP、D－D和RDW有較高的ROC曲線下面積［分別為0.895(95%CI:0.667，0.993)、0.815(95%CI:0.582，0.897)、0.725(95%CI:0.670，0.920)和0.798(95%CI:0.515，0.932)］，表明對AECOPD嚴重程度的診斷價值較高。

表2 兩組患者血液生化標志物水平比較(±s)

表2 兩組患者血液生化標志物水平比較(±s)

注:與死亡組比較，b P＜0.05。

變量 好轉組(n=47) 死亡組(n=31)P pH 7.40±0.15 7.32±0.11 0.003 b PaCO2/mm Hg 45.07±5.30 66.30±6.40 0.000b PaO2/mm Hg 88.53±5.80 86.65±10.90 0.088 Lac/(mmol/L) 1.52±1.30 2.06±1.14 0.209 NT－pro－BNP/(pg/ml) 153.60±645.40 2 967.38±1 952.35 0.011b INR 0.86±0.93 1.05±0.23 0.019b APTT/s 36.80±40.90 31.60±35.48 0.320 FIB/(g/L) 3.13±2.77 3.17±4.19 0.000b D－D/(mg/L) 0.39±0.50 0.53±1.75 0.000b PCT/(ng/ml) 0.22±0.68 0.78±3.03 0.004b CRP/(mg/L) 10.56±35.07 60.73±32.04 0.012b ESR/(mm/h) 8.50±12.90 26.00±7.94 0.016b WBC/(×1012/L) 6.86±7.80 8.70±14.53 0.001b RDW/% 13.10±14.35 15.00±2.47 0.012b PDW/% 13.87±0.93 18.74±1.75 0.092

2.3 相關性分析 PCT分別與ESR、CRP亦有顯著相關，r分別為0.547(P＜0.001)、0.402(P=0.002)，其他參數之間無顯著相關性。

3 討論

隨著環境污染，人口老齡化，全世界范圍內AECOPD的患病率和死亡率不斷增高，該病已成為重要的公共衛生問題。早在2007年中華醫學會呼吸病學慢性阻塞性肺疾病學組頒布的COPD指南表示AECOPD的預后與患者加重前病史、癥狀、體征、動脈血氣及合并癥有很大關系，但因其指標多，且操作不便，無規范化的量化標準，因此，無法快速、準確評價患者病情嚴重程度及預后。

6MWT是1968年由美國醫學專家Cooper［6］提出應用12 min跑步評價肺功能演變而來的，然而12 min步行試驗因患者易感疲勞等因素而被6WMT取代。直至2002、2005及2007年美國心臟協會頒布的《慢性心力衰竭診斷和治療指南》中將其作為評定心功能的一項指標。6WMT受鼓勵語言的方式、走廊長度、試驗次數及年齡、身高、體質量和性別等因素影響，健康男性與健康女性的6MWD分別約為576 m和494 m。2010年武偉華等［7］匯總分析發現，6MWD分別與FEV1%pred呈正相關，與BMI和MMRC呈明顯負相關。該研究表明6MWT可評價COPD患者病情，用于監測患者的日常病情變化。又因為其受多種因素影響，因此可作為肺功能分級的補充，暫不推薦單獨應用病情評價。本研究中，6MWT是短期預后的獨立危險因素，多變量分析中，仍獨立于生化標志物而成為獨立危險因素，且陽性預測值、陰性預測值均較高，與相關研究得出的6WMT可以很好預測危重患者預后的結論一致。說明6MWT能夠反映危重患者的整體風險，在對短期預后評價中能夠獨立于生化標志物成為有效補充，同時也可以作為最有效的短期預后評價方法之一，能夠被融合到AECOPD的危險分層中。然而6MWT涉及因素較多，不只單純反應呼吸系統疾病嚴重性，因此只能作為一個輔助判斷的指標。

低氧血癥和高碳酸血癥的程度是最直觀的判斷AECOPD嚴重性的指標，應用最廣泛的是PaO2和PaCO2［8］。在本研究中，盡管死亡組與好轉組之間PaO2和PaCO2差異有統計學意義，但在判斷AECOPD預后的價值尚不肯定。COPD患者長期缺氧，可致使血管內皮損傷釋放因子收縮血管，引起血流緩慢;其次紅細胞代償性增高，血液粘滯度增高，進一步引起血流緩慢，使機體處于高凝狀態。內毒素誘使AECOPD患者出現強烈炎癥反應和凝血功能異常，進一步促進機體血液高凝［12－14］。本研究結果顯示，兩組患者INR、FIB、D－D差異均有統計學意義，提示死亡組患者血液處于高凝狀態，與既往研究具有一致性。兩組患者PCT、CRP、ESR、WBC與RDW差異亦有統計學意義。相關報道提示，PCT聯合CRP在判斷細菌感染及指導抗生素合理利用方面具有重要參考價值［15］。任薇等［16］評價了AECOPD患者5種生化標志物，發現其中ESR對于評估病情具有較好的靈敏度。常春等［17］發現選取PCT＞0.25 ng/ml為截斷值，靈敏度較高(93.3%)，特異性及陽性預測值較低。本研究中，發現PCT分別與ESR、CRP呈正相關，但在短期預后評價中無明顯陽性意義。而Lacoma等［18］發現PCT及CRP與短期預后惡化事件相關聯，可以用于AECOPD的管理。死亡組RDW較高，ROC曲線下面積0.778，且最佳分界值為77.8%，但對預后評價價值不高。NT－pro－BNP的ROC曲線下面積大，提示評價AECOPD嚴重程度準確性高，最佳分界值為2 375.00 pmol/L，與既往研究與共識有相似的分界值，具有很高的評估價值［9－11］，且Logistic多變量分析結果指出NT－pro－BNP為AECOPD獨立危險因素，提示NT－pro－BNP與短期死亡相關。因此，NT－pro－BNP在評估病情預后較其他生化指標優勢明顯。

綜上所述，AECOPD的預后受到患者基礎情況及肺部病情嚴重程度兩方面的影響，短期風險與基礎情況有顯著關聯。6MWT能夠反映AECOPD的整體風險，短期預后能夠獨立于生化標志物而成為有效補充，長期預后還需要進一步探討，可以考慮融入AECOPD的綜合風險評價中。在AECOPD短期預后評價中，生化標志物NT－pro－BNP有較高評估價值，較其他生化標志物檢查更好。因此，6MWT聯合NT－pro－BNP可以作為評估預后評估的重要指標。

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