A型肉毒毒素治療原發(fā)性難治性三叉神經(jīng)痛的療效觀察

方立 胡傳松 馬蘊(yùn)青 滕軍放

(1.光山縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 河南 信陽(yáng) 465450;2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 河南 鄭州 450052)

三叉神經(jīng)痛(trigeminal neuralgia，TN)是一種單側(cè)、突然、短暫電擊樣疼痛，其范圍僅限于三叉神經(jīng)的1支或多支的分布。這種慢性和復(fù)發(fā)性疼痛使得患者的生存質(zhì)量大幅下降，并增加了其生活負(fù)擔(dān)。而長(zhǎng)期的藥物(抗癲癇藥)治療又會(huì)產(chǎn)生相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約25%～50%的患者最終停止應(yīng)用藥物治療而采用了其他形式的替代治療。微創(chuàng)手術(shù)可解決某些疑難病例［1］，但手術(shù)的主要并發(fā)癥，如面部或痛性感覺(jué)缺失，通常令人不安;而永久性的麻醉封閉手術(shù)，效果有時(shí)比原來(lái)三叉神經(jīng)痛更差，大約一半的患者可在2 a內(nèi)復(fù)發(fā)。因此需要一種可替代的有效治療方案，A型肉毒毒素(BTX－A)治療三叉神經(jīng)痛的應(yīng)用效果正逐漸顯現(xiàn)。BTX－A的鎮(zhèn)痛效果已經(jīng)通過(guò)一系列的開(kāi)放性研究，以及一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)［1］。本研究采用BTX－A疼痛點(diǎn)皮下注射治療TN，并隨訪觀察其臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2015年3月就診的TN患者54例，均有典型癥狀及體征，且經(jīng)臨床和MRI腦評(píng)估。所有患者頭顱MRI掃描未見(jiàn)異常，作為原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者入組的一個(gè)先決條件。排除頭顱MRI占位性病變、重癥肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、過(guò)敏體質(zhì)、孕婦、嚴(yán)重的心肝腎等重要臟器功能異常、嚴(yán)重認(rèn)知功能及精神障礙、哮喘史、發(fā)熱、感染性疾病及近1周內(nèi)使用過(guò)某些加重神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙藥物的患者，均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者在注射前均充分告知相關(guān)事宜，由患者本人或直系親屬簽署治療同意書(shū)。54例患者中男23例，女31例;年齡18～65歲，平均43.5歲;病程1～5 a，平均3.6 a;疼痛均為單側(cè)，左25例，右29例;第Ⅰ支受累12例，第Ⅱ支9例，第Ⅲ支13例，第Ⅰ、Ⅱ支同時(shí)受累6例，第Ⅱ、Ⅲ支同時(shí)受累14例。治療前采用VAS問(wèn)卷調(diào)查，包括每天平均發(fā)作頻率、伴隨癥狀、觸發(fā)區(qū)、服藥依從性等評(píng)估疼痛程度，所有病例在治療前3個(gè)月里均曾服用治療三叉神經(jīng)痛藥物如卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁等，并且不能終止發(fā)作，未能取得滿意療效。

1.2 研究方法 選用蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的注射用BTX－A(凍干結(jié)晶粉針)，每支含100 U，置于2～8℃冰箱保存。使用時(shí)用0.9%氯化納溶液稀釋至25 U/ml，用1 ml注射器在疼痛最明顯的位置及扳機(jī)點(diǎn)周?chē)は伦⑸洌M(jìn)針深度約0.1 cm，各注射點(diǎn)間隔1.5～2.0 cm，每點(diǎn)注射劑量為5 U，總劑量一般為(100.0±25.0)U。注射后根據(jù)疼痛緩解情況，減量甚至停用口服藥物，若疼痛復(fù)發(fā)，可重復(fù)注射。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分 BTX－A治療前、治療后2周、2個(gè)月及6個(gè)月時(shí)進(jìn)行疼痛視覺(jué)模擬(visual analog scores，VAS)評(píng)分:一面標(biāo)有10 cm刻度的直尺，0端代表無(wú)疼痛，10端代表難以忍受的疼痛。評(píng)分時(shí)，患者根據(jù)疼痛程度，在直尺無(wú)刻度面指出相應(yīng)位置，觀察人員從背面讀出相應(yīng)的VAS值(0分=無(wú)痛，10分=最劇烈疼痛)，1～3分=輕度疼痛，4～6分=中度疼痛，7～9分=重度疼痛。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)三叉神經(jīng)痛治療后國(guó)際評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4級(jí)分類(lèi)法評(píng)定［2］。治愈:疼痛程度好轉(zhuǎn)達(dá)100%，不服藥，癥狀和體征完全消失，可正常工作和學(xué)習(xí);顯效:疼痛程度好轉(zhuǎn)＞75%，少量服藥后疼痛消失，癥狀和體征基本消失，對(duì)正常工作和學(xué)習(xí)影響不大，但勞累后有不適感;有效:治療后緩解50%以上，減少藥量維持無(wú)疼痛癥狀;無(wú)效:疼痛緩解50%以下或治療前后無(wú)明顯的改變?？傆行?(治愈+有效+顯效例數(shù))/組例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，定量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，定性資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛VAS評(píng)分 患者治療前、治療后2周、2個(gè)月及6個(gè)月疼痛VAS得分分別為(10.2±1.3)分、(3.6±2.3)分、(2.8±2.2)分及(4.8±3.1)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=76.005，P＜0.001)。

2.2 臨床療效 A型肉毒毒素治療后2周、2個(gè)月、6個(gè)月總有效率，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 A型肉毒毒素治療后不同時(shí)間段治療效果(n，%)

2.3 不良反應(yīng)及隨訪 A型肉毒毒素治療后不良反應(yīng)作用輕微，1例出現(xiàn)面部注射區(qū)皮疹，4例出現(xiàn)一過(guò)性口角歪斜、眼瞼閉合不全，4～8周后自行恢復(fù)，無(wú)1例出現(xiàn)全身并發(fā)癥。A型肉毒毒素治療6個(gè)月后療效明顯減退，疼痛逐步加重;其中5例進(jìn)行2次注射，1例進(jìn)行了3次注射;再次注射治療均有效。治療6個(gè)月后復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，均未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

目前BTX－A對(duì)藥物難治性三叉神經(jīng)痛的治療作用已被一些權(quán)威文獻(xiàn)報(bào)道［1］，并且被證實(shí)可減輕大多數(shù)患者的痛苦。在BTX－A被證實(shí)是治療三叉神經(jīng)痛的有效方法之前，?？紤]更具侵入性的治療，如手術(shù)或伽瑪?shù)?。A型肉毒毒素研究目前僅僅限于小樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［3］。

由于BTX－A發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制目前知之甚少，對(duì)于BTX－A是否可以改變這些患者的感知覺(jué)尚不明晰［4］。Cui等［5］證明，皮下BTX－A注射可抑制福爾馬林誘導(dǎo)下谷氨酸釋放，而谷氨酸被證實(shí)是誘導(dǎo)和維持疼痛中樞敏化的重要介體。BTX－A也可通過(guò)抑制P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的釋放從而減少周?chē)弁葱源碳さ妮斎?，后兩者在神?jīng)源性炎癥中起到一個(gè)非常重要的作用［6］。此外，A型肉毒毒素可降低其他神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)介質(zhì)，包括腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放［7］。BTX－A還能通過(guò)中樞介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，間接作用于三叉神經(jīng)脊束核［8］。另一個(gè)直接效應(yīng)可能是通過(guò)抑制肌肉痙攣，改變肌肉疼痛感受器的傳入，縮短周期性肌筋膜疼痛而發(fā)揮作用［9］。

Pioversan等［10］曾報(bào)道應(yīng)用BTX－A 10 d內(nèi)顯著降低了三叉神經(jīng)痛患者的疼痛;而在20 d后，患者疼痛癥狀完全緩解。國(guó)內(nèi)有研究將BTX－A應(yīng)用在88例三叉神經(jīng)痛患者中，第8周時(shí)全部顯示出有效的鎮(zhèn)痛效果［12］。在另外兩項(xiàng)研究中詳細(xì)闡述了BTX－A的長(zhǎng)期療效及其有效性和穩(wěn)定性，其中一項(xiàng)研究顯示BTX－A注射的效果可以持續(xù)6個(gè)月(24周)［11］。而其他研究顯示，BTX－A治療后第8周開(kāi)始藥效逐漸減弱［12］。

最近有研究采用25 U/ml、50 U/ml、75 U/ml 3種劑量濃度BTX－A對(duì)三叉神經(jīng)痛患者進(jìn)行注射治療，結(jié)果不同濃度的肉毒毒素對(duì)三叉神經(jīng)痛患者均有效［13］。此次研究中，采取5 U/cm2的注射劑量，為54例患者扳機(jī)點(diǎn)進(jìn)行了痛點(diǎn)注射，后采取VAS評(píng)分。結(jié)果顯示部分患者疼痛可在數(shù)小時(shí)后即緩解，2周時(shí)疼痛緩解率達(dá)峰值，47例患者臨床緩解，6例患者完全緩解。2～6個(gè)月后臨床疼痛緩解率無(wú)明顯提高，顯示隨時(shí)間延長(zhǎng)，BTX－A的治療效果逐漸減弱。因此建議對(duì)于2周時(shí)疼痛癥狀仍無(wú)完全緩解的患者，可對(duì)痛點(diǎn)進(jìn)行補(bǔ)充再注射。此次隨訪還發(fā)現(xiàn)1例患者肉毒素注射治療后維持1年半未復(fù)發(fā)。研究結(jié)果顯示，BTX－A是治療三叉神經(jīng)痛可選用的較為有效的方法。

對(duì)于BTX－A在治療中的安全性研究發(fā)現(xiàn)，副作用一般均能耐受，多與注射部位有關(guān)聯(lián)，其中1例出現(xiàn)面部注射區(qū)皮疹，4例出現(xiàn)面部不對(duì)稱(chēng)，這可能是由于A型肉毒毒素?cái)U(kuò)散到面部肌肉的深層，以及誘導(dǎo)短暫的肌肉麻痹所致。所有的副作用輕微，4周后均逐漸消失，無(wú)需特殊處理。

在本研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)大部分患者經(jīng)BTX－A治療后生活質(zhì)量得到較大提升，不僅緩解了三叉神經(jīng)痛癥狀，而且也減輕了患者在生活、情緒上的壓力。

綜上所述，A型肉毒毒素可有效緩解三叉神經(jīng)神經(jīng)痛的臨床癥狀，安全有效，對(duì)于不耐受手術(shù)及藥物的患者建議應(yīng)用A型肉毒毒素治療。

［1］Cruccu G，Truini A.Refractory trigeminal neuralgia.Non－surgical treatment options［J］.CNS Drugs，2013，27(2):91－96.

［2］Hasegawa T，Kondziolka D，Spire R，et al.Repeat radiosurgery for refractory trigeminal neuralgia［J］.Neurosurgery，2002，50(3):494－500.

［3］Persaud R，Garas G，Silva S，et al.An evidence－based review of botulinum toxin(Botox)applications in non－cosmetic head and neck conditions［J］.JRSM Short Rep，2013，4(2):10.

［4］Chen W T，Yuan R Y，Chang S C，et al.On a botulinum toxin A improves tactile and mechanical pain perception in painful diabetic polyneuropathy［J］.Clin J Pain，2013，29(4):305－310.

［5］Cui M，Khanijou S，Rubino J，et al.Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formalin－induced pain［J］.Pain，2004，107(1－2):125－133.

［6］Durham P L，Cady R.Regulation of calcitonin gene－related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A:implications for migraine therapy［J］.Headache，2004，44(1):35－42.

［7］Aoki K R.Review of a proposed mechanism for the antinociceptive action of botulinum toxin type A［J］.Neurotoxicology，2005，26(5):785－793.

［8］Matak I，Bach－Rojecky L，F(xiàn)ilipovi B，et al.Behavioral and immunohistochemical evidence for central antinociceptive activity of botulinum toxin A［J］.Neuroscience，2011，14(186):201－207.

［9］Arezzo JC.Possible mechanisms for the effects of botulinum toxin on pain［J］.Clin JPain，2002，18(suppl):S125－S132.

［10］Piovesan E J，Teive H G，Kowacs P A，et al.Botulinum toxin successfully treats trigeminal neuralgia［J］.Neurology，2005，(20):24.

［11］Hu Y，Guan X，F(xiàn)an L，et al.Therapeutic efficacy and safety of botulinum toxin type A in trigeminal neuralgia:a systematic review［J］.J Headache Pain，2013，21(14):72.

［12］Shuang L，Ya JL，Yuan C.Therapeutic effect of botulinumtoxin－A in 88 patients with trigeminal neuralgia with 14－month follow－up［J］.J Headache Pain，2014，22(15):43.

［13］馬蘊(yùn)青，賀彩紅，連亞軍.3種劑量A型肉毒毒素治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效比較［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2014，49(4):536－539.