外用0.5% 5－氟脲嘧啶治療日光性角化病效果的meta分析

周自廣 宋云煥

(鄭州市第一人民醫院 河南 鄭州 450000)

日光性角化病(actinic keratosis，AK)是臨床常見的損害之一。他們發生于頭、頸、軀干上部和四肢日光損傷部位［1］。據估計有10%的AK 可發展成浸潤性鱗狀細胞癌［2］，必須積極治療。目前常用的治療方法有刮除、外科切除、激光、冷凍和外用5－氟脲嘧啶(5－Fu)、咪喹莫特、雙氯芬酸等，與刮除、冷凍直接針對皮損的“點”治療不同，外用藥物更可能覆蓋皮損“點”周圍的亞臨床病變［3－4］。本研究收集所有0.5%5－Fu治療AK 的臨床隨機對照試驗(RCT)，以循證醫學的方法對0.5% 5－Fu 治療AK 作一科學的評價。

1 資料及方法

1.1 納入標準與排除標準 ①研究類型:隨機對照試驗(RCT)。②研究對象:臨床診斷為AK 的患者。③干預措施:試驗組采用0.5% 5－Fu 治療，對照組采用安慰劑治療。④主要測量指標:皮損完全清除率;皮損部分清除率(＞75%皮損)。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane 圖書館(2014年第1 期)、Cochrane 協作網皮膚病專業試驗數據庫、Medline(1966 ～2014)，NGC，Embase(1974 ～2014)和中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1978 ～2014)。檢索詞:(5－flurouracil)and(actinic keratosis)，限定為隨機對照試驗，手工查找檢索到文獻的參考文獻。

1.3 文獻評價 由2 名研究者用統一的表格獨立進行納入文獻質量評估和交叉核對。如遇分歧通過討論或咨詢第3 人解決。各研究的方法學質量分析按照5方面進行質量評價:①是否正確采用隨機分配方法;②是否采用盲法，盲法是否正確實施;③是否報道失訪情況;④分配隱藏情況;⑤是否采用意向性分析。

1.4 統計學處理 納入研究有足夠相似性時，采用Cochrane 協作網提供的RevMan 4.3 軟件進行meta 分析，否則采用描述性分析。采用χ2檢驗分析各試驗結果間的統計學異質性，以α=0.05 為檢驗水準;當各研究間無統計學異質性時采用固定效應模型進行合并分析;如研究間存在統計學異質性時，盡可能找出異質性的來源，如不存在臨床異質性和方法學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。納入的定性資料(二分類變量)采用RR 值和95%CI 為療效分析統計量。

2 結果

2.1 入選試驗基本情況 通過檢索摘要和閱讀全文，初步納入相關文獻21 篇，其中3 篇文獻［5－7］符合納入標準，另18 篇被排除。納入的3 篇文獻均為隨機對照、雙盲、多中心臨床試驗，發表年限2002年至2004年，3 項實驗均以皮損清除率為結局指標。入選試驗基本情況見表1。

2.2 試驗方法的質量評估 3 篇文獻所采用的隨機方法恰當，均為雙盲，并具體描述了剔除與退出的數量和理由，采用了意向性分析。按Jadad 評分量表評分3篇文獻均為5 分，屬高質量研究。見表1。

表1 各納入研究的基本情況

2.3 療效分析 3 項研究均以皮損完全清除率及皮損部分清除率為主要療效指標，療程為1 周、2 周及4周，本研究以皮損完全清除率為結局指標進行meta分析。

2.3.1 療程1 周 3 項研究均進行了0.5% 5－Fu 外用治療AK 與安慰劑的比較，異質性檢驗P=0.65，表明3 研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行合并分析(圖1)。合并效應量RR 為9.66［95% CI(2.49，37.54)］，其差異有統計學意義(P=0.001)，表明療程1周時，0.5% 5－Fu 乳膏臨床療效優于安慰劑。

2.3.2 療程2 周 納入2 項研究［5－6］，異質性檢驗P=0.33，表明兩研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行合并分析(圖1)。合并效應量RR 為8.43［95%CI(1.70，41.71)］，其差異有統計學意義(P =0.009)，表明療程2 周時，0.5% 5－Fu 乳膏臨床療效優于安慰劑。

2.3.3 療程4 周 納入2 項研究［5－6］，異質性檢驗P=0.49，表明各研究間不存在異質性，采用固定效應模型進行合并分析(圖1)。合并效應量RR 為15.27［95% CI(3.15，73.98)］，差異有統計學意義(P =0.0007)，表明療程4 周時，0.5% 5－Fu 乳膏臨床療效優于安慰劑。

圖1 0.5% 5－氟尿嘧啶與安慰劑比較的meta 分析

2.3.4 不同療程的比較 2 項研究［5－6］還進行了不同療程的比較，meta 分析結果顯示:療程4 周的臨床療效優于療程1 周及2 周，合并效應量RR 分別為2.56［95% CI(1.23，5.33)］、1.80［95% CI(1.19，2.70)］，差異有統計學意義(P ＜0.05)。療程1 周及2 周比較，差異無統計學意義(P=0.61)。

2.4 不良反應 5－Fu 外用治療AK 的不良反應主要為局部反應，約50%的受試者出現局部皮膚刺激(紅斑、干燥、燒灼等)，皮膚刺激的發生率隨療程的延長而增加，但在3 周以后開始下降，可能與受試者逐漸耐受有關。各實驗組皮膚刺激的發生率高于安慰劑組，差異有統計學意義，但多為輕中度，患者可以耐受，無嚴重不良反應，沒有患者因嚴重不良反應退出實驗。

2.5 發表偏倚分析 由于納入分析的RCT 僅3 篇，未進行倒漏斗圖分析，有待更多的RCT 進行有無發表偏倚的評價。

3 討論

日光性角化病又稱光線性角化病，可能與紫外線有關，往往發生于面部、手背等曝光部位，常見于中年以上人群，是皮膚發生的一種常見表皮內腫瘤。曾經認為它是一種癌前期病變，但目前更傾向于原位鱗狀細胞癌［8］。未予治療的AK 可發展為浸潤性鱗狀細胞癌，同時也是基底細胞癌或黑素瘤的危險因素［2］，故必須進行積極治療。

5－Fu 屬于抗腫瘤、抗代謝藥物，它通過阻斷脫氧尿苷酸向胸苷酸的轉變，從而影響DNA 和RNA 合成［6］。本研究納入3 個0.5% 5－Fu 治療AK 的隨機對照試驗，療程為1 周、2 周或4 周，包括528 例患者，臨床診斷為AK，年齡＞18 歲，皮損數目≥5 個。對皮損完全清除率的meta 分析顯示:療程1 周、2 周及4 周時，臨床療效均優于安慰劑，差異有統計學意義;療程4 周的臨床療效優于療程1 周及2 周，差異有統計學意義。不良反應主要為局部皮膚反應，隨療程的延長而增加，但多為輕中度，患者具有較好的耐受性。總之，本研究表明0.5% 5－Fu 治療AK(1 次/d，療程1 ～4 周)安全有效，與之前高濃度5% 5－Fu 治療AK(2 次/d，療程4 周)相比［13－15］，兩者臨床療效相當，但不良反應更少。

［1］Cantisani C，De Gado F，Ulrich M，et al.Actinic keratosis:review of the literature and new patents［J］.Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov，2013，7(2):168－175.

［2］Werner R N，Sammain A，Erdmann R，et al.The natural history of actinic keratosis:a systematic review［J］.Br J Dermatol，2013，169(3):502－518.

［3］Ceilley R I，Jorizzo J L.Current issues in the management of actinic keratosis［J］.J Am Acad Dermatol，2013，68(1):S28－S38.

［4］Perl M，Goldenberg G.Field therapy in the treatment of actinic keratosis［J］.Cutis，2014，93(4):172－173.

［5］Weiss J，Menter A，Hevia O，et al.Effective treatment of actinic keratosis with 0.5% fluorouracil cream for 1，2，or 4 weeks［J］.Cutis，2002，70(2 Suppl):22－29.

［6］Jorizzo J，Stewart D，Bucko A，et al.Randomized trial evaluating a new 0.5% fluorouracil formulation demonstrates efficacy after 1－，2－，or 4－week treatment in patients with actinic keratosis［J］.Cutis，2002，70(6):335－339.

［7］Jorizzo J，Weiss J，Furst K，et al.Effect of a 1－week treatment with 0.5% topical fluorouracil on occurrence of actinic keratosis after cryosurgery:a randomized，vehicle－controlled clinical trial［J］.Arch Dermatol，2004，140(7):813－816.

［8］James W D，Berger T G.安德魯斯臨床皮膚病學［M］.第10 版.北京:科學出版社，2008:426－430.