分析第6版和第7版TNM分期在肺腺癌患者中的差異

趙青春，韋森，張洪兵，任典，陳軍

（天津醫科大學總醫院肺部腫瘤外科，天津 300052）

分析第6版和第7版TNM分期在肺腺癌患者中的差異

趙青春，韋森，張洪兵，任典，陳軍

（天津醫科大學總醫院肺部腫瘤外科，天津 300052）

目的：分析國際肺癌研究協會第6版和第7版TNM分期在肺腺癌患者中的差異。方法：對302例術后確診為肺腺癌的患者按照第6版和第7版TNM分期標準進行重新分期，對比兩種分期下患者的分期組成結構及預后情況。結果：入組患者中共有71（23.5％）例存在分期變動，其中36（11.9％）例分期升級，35（11.6％）例分期降級。生存分析結果顯示第7版分期與第6版分期在肺腺癌患者中無顯著差異，且相鄰組別之間術后生存時間未見明顯差異。結論：肺腺癌復雜的病理組織亞型和高基因突變率以及跨葉型肺癌特殊的T分期均會影響患者的預后。結合臨床分期、病理類型以及基因型等多因素共同評估患者預后將成為診治肺腺癌新的發展趨勢。

肺腺癌；TNM分期；跨葉型肺癌；靶向治療；基因突變；預后

肺癌是世界范圍內患病率和死亡率最高的惡性腫瘤，5年生存率約為15％，且其患病率呈逐年上升趨勢［1］。肺癌分期對于制定正確的治療方案，準確判斷患者預后有重要的指導意義。隨著人們對肺癌的研究進展以及肺癌診治的長足進步，2009年由國際抗癌聯盟（UICC）頒布的第7版肺癌分期標準已被世界各國采納并被廣泛應用［2］。新分期入組臨床病例數遠遠超過前6版總的病例數，且范圍不僅局限于歐美國家，因而更具廣泛性和權威性。第7版的大體結構仍與第6版相似，但細節方面做了一些改動，較以前的各個版本更具有科學性及說服力。目前已有大量相關文獻報道證實第7版TNM分期較第6版分期更能準確地反映出處于不同病期患者的預后情況，從而指導更有效的治療［3-7］。但無論新舊版分期均未能明確跨葉型肺癌（adjacent lobe invasion，ALI）的定義，且未能有效結合病理分型對患者預后進行準確地預測，尤其是隨著分子靶向技術研究的進展以及分子靶向藥物的廣泛應用，術后干預必將影響患者的預后，以上因素均會導致肺癌不同分期相對應的生存時間發生改變。肺腺癌是非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的類型之一，其病理分型及分子分型越來越受到人們的廣泛關注。如何結合肺腺癌臨床分期、病理分類及分子分型來有效預測患者的預后，從而尋求肺腺癌個體化治療方法成為人們研究的熱點。本研究針對中國部分肺腺癌患者作回顧性研究，旨在比較肺腺癌患者在新版TNM分期較舊版TNM分期的期別變化，以及不同期別對應預后的差異，分析產生該差異的影響因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象收集天津醫科大學總醫院肺部腫瘤外科2008年1月-2013年6月行肺部手術且術后確診為腺癌的397例患者，其中63例患者術后失訪，剩余患者中有29例為單純胸膜活檢或單純肺葉楔形切除而不能明確N分期；3例患者圍手術期死亡；最終有302例患者納入研究。所有患者臨床資料均來自既往住院病歷。對每一例患者分別按照第6版和第7版肺癌TNM分期標準進行分期。第7版TNM分期與第6版TNM分期比較見表1。采用電話方式對患者進行隨訪，術后生存時間定義為手術當天起至最后隨訪時間，死亡患者至死亡當天。統計比較新舊分期下患者的期別組成結構，新舊分期變化，不同分期所對應的病理亞型、表皮生長因子受體（EGFR）的突變情況及ALI患者的臨床特征。

表1 第7版TNM分期對比第6版TNM分期做出的修訂

1.2 病理分型302例患者病理切片均從醫院病理科重新調閱，經兩位經驗豐富的高年資病理科醫生采用盲法閱片，重新確診病理亞型，對于診斷意見不一致的樣本進行多次探討并最終達成一致觀點。分型標準參照2011年國際肺癌研究學會、美國胸科學會和歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/SERS）聯合推出的肺腺癌國際多學科分類新標準［8］。浸潤前腺癌包括原位腺癌（AIS）和微浸潤性腺癌（MIA），浸潤性腺癌以5％的增量半定量法評估組織學類型并選擇一種作為主要類型，可分為伏壁樣生長為主型（LPD）、腺泡樣為主型（ACI）、乳頭狀為主型（PAP）、微小乳頭狀為主型（MIP）和實體型為主型（SOL），此外還包括浸潤性黏液腺癌（IMA）、膠質型腺癌和腸型腺癌等在內的浸潤性肺腺癌變異亞型（VIA）。

1.3 基因檢測共有176例患者行EGFR檢測，該檢測統一由益善生物技術有限公司（中國廣州）執行。檢測采用基因芯片技術，具體檢測方法參考標準方案進行［9］。

1.4 跨葉型肺癌鑒定ALI被定義為腫瘤跨越葉間胸膜而直接侵犯同側相鄰肺葉，且腫瘤未曾侵襲壁層胸膜、縱隔胸膜、膈神經、胸壁及上腔靜脈等大血管，且排除遠處轉移。通過結合胸部強化CT和術中所見共同鑒定ALI（圖1）。

圖1 典型ALI患者的胸部強化CT

1.5 統計學分析不同組別患者臨床特征差異的比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗法進行。應用Log-rank方法分析比較不同組別患者之間術后生存時間的差異。所有統計學數據均采用SPSS 17.0軟件進行分析，P＜0.05被認為有統計學意義。

2 結果

入組的302例肺腺癌患者中，男性158例，女性144例；中位年齡62歲（32～84歲）；吸煙患者124例，非吸煙患者178例；隨訪至2014年7月25日，生存患者209例，死亡93例，中位生存時間778 d；肺段切除24例，肺葉切除192例，雙葉切除（包括肺葉切除加相鄰肺葉部分切除）54例，全肺切除3例，袖式成形加肺葉切除29例。

按照第6版和第7版肺癌分期標準對所有肺腺癌患者進行TNM分期，結果總結見表2、3。共有71例（23.5％）患者存在分期變動，其中36例（11.9％）分期降級，包括6例ⅠB變為ⅡA，8例ⅠB變為ⅡB，22例ⅢB變為Ⅳ；35例（11.6％）分期升級，包括21例ⅡB變為ⅡA，4例ⅢB變為ⅡB，4例ⅢB變為ⅢA，5例Ⅳ變為ⅢA，1例Ⅳ變為ⅢB。

表2 按照第6版分期和第7版分期標準對肺腺癌患者進行分期結果［n（％）］

患者按照第6版和第7版TNM分期標準分期，不同期別生存曲線見圖2（a，b）。參照圖2結果可知，無論是第6版分期還是第7版分期均不能準確地體現患者的預后情況。

表3 302例肺腺癌患者TNM分期修訂后重新分布情況［n（％）］

圖2 不同期別肺腺癌患者生存曲線

依照肺癌國際多學科分類標準將患者病理標本重新進行分型，結果AIS 1例，MIA 1例，浸潤性腺癌中最多的為ACI 120例，其次為SOL 70例，PAP 47例，LPD 41例，MIP8例，此外還有浸潤性腺癌變異亞型14例。患者病理類型按照第6版和第7 版TNM分期的分布情況見表4。

表4 肺腺癌患者病理亞型在新舊版分期中的分布情況［n（％）］

共有78例（44.3％，78/176）患者存在EGFR突變，其中包括19號外顯子突變40例，21號外顯子突變38例。其中19號和21號外顯子突變在第6版和第7版不同期別中的例數分別為ⅠA期（6，6）、ⅠB期（16，16）、ⅡA期（2，8）、ⅡB期（8，3）、ⅢA期（16，18）、ⅢB期（22，9）、Ⅳ期（8，18）。

共有17例患者確診為ALI，平均年齡為（55.9± 12.0）歲；其中男性7例，女性10例；吸煙患者9例，非吸煙患者8例；腫瘤位于左側肺葉2例，腫瘤位于右側肺葉15例；手術方式包括肺葉加肺段切除5例、雙肺葉切除（右側）11例、單側全肺切除1例；淋巴結N分期分別為N0期4例、N1期2例、N2期11例。

3 討論

肺癌TNM分期的目的就是為了更準確地了解肺癌患者處于疾病的哪一個階段，對于安排治療計劃以及對預后的判斷有重要的指導作用。2009年新版UICC肺癌TNM分期（第7版分期）標準主要是根據患者的5年生存率及中位生存期來制定的，該分期的優越性和權威性已被全世界廣泛接受和認可。然而隨著新版肺癌分期的廣泛應用，其局限性也逐漸被人們所認知。本研究中，無論第6版分期還是第7版分期，均未能準確體現出各期別術后生存時間的差異，分析原因可能有如下幾點。

3.1 肺腺癌病理亞型的影響2011年IASLC/ATS/ ERS聯合推出的肺腺癌國際多學科分類新標準將肺腺癌分為多種亞型，目前已有相關文獻證實各種亞型腺癌患者預后存在差異，其中LPD預后最好，其次為ACI和PAP，MIP和SOL預后較差［8］。如表5所示，本研究ⅠA期和ⅠB期患者中LPD分布最多，SOL主要分布在Ⅲ～Ⅳ期患者中，其余病理類型分布未見明顯規律。肺腺癌亞型的差異可能導致患者預后與TNM分期的預后不一致。此外，有學者在肺腺癌病理亞型的研究中發現，病理亞型與EGFR突變狀態存在相關性，并認為EGFR突變在非黏液性BAC、乳頭狀和微乳頭狀腺癌亞型中發生率更高而在其他組織學亞型中發生率較低，尤其在黏液性BAC亞型中EGFR突變率更低［10］。但肺腺癌病理類型和分子分型的內在關系研究仍在探索階段。由于病理類型和EGFR突變關系密切，從而可能導致患者服用靶向藥物的機會存在差異，因而從側面角度反映了患者的預后情況，同時也證明單一利用臨床分期來預測患者的預后存在一定的不足。

3.2 靶向藥物治療的影響研究證實EGFR作為酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）敏感性和有效性的預測指標，在白種人群中的突變率為5％～20％，在亞裔肺腺癌患者中的突變率為20％～60％［11-16］。本研究經基因突變檢測的176例患者中，共有44.3％（78/176）存在EGFR突變，19和21外顯子突變占44.3％（78/ 176），其突變率與其他報道相符。本研究數據顯示，19和21外顯子突變主要分布在Ⅲ～Ⅳ期患者中，第6版分期Ⅲ～Ⅳ期患者中EGFR突變型占EGFR突變（19和21外顯子突變）總數的59.0％（46/78）；第7版分期Ⅲ～Ⅳ期患者中EGFR突變型占EGFR突變（19和21外顯子突變）總數的57.7％（45/78）。該結果意味著中晚期肺腺癌患者中有超過一半的患者均存在EGFR突變，極大地增加了口服靶向藥物治療的概率，有效地改善了患者的預后，甚至促使預后優于分期較低的組別。此外，本研究結果還顯示，EGFR突變在ⅠB期患者中分布比例較大（20.5％，16/78），提示ⅠB期患者可能有更多機會一線或二線應用口服靶向藥物而從中獲益，因此導致ⅠA期和ⅠB期患者預后無顯著差異。近來有研究者發現，相比EGFR野生型的患者，EGFR突變患者對于化學藥物治療也顯示出更好的敏感性和反應性［17］。因此，進一步導致新舊版分期下各期別患者預后情況的交叉現象。

3.3 跨葉型肺癌（ALI）T分期的影響無論是第6版還是第7版TNM分期，均未對ALI的T分期作出明確的定義。針對于ALI應歸類為T2還是T3的問題，不同的學者對其預后做了統計分析比較，但得出的結論不同。Miura等［18］研究發現，ALI患者的5年生存率為34.2％，中位生存期為56.5個月，其預后明顯優于T3組患者，且其差異有統計學意義，故推薦ALI應歸類為T2分期。然而，更多的學者們［19-22］得出了相反的結論，因此他們認為NSCLC伴有ALI的患者應按照T3分期來處理。Nonaka等［23］首次將ALI分為鱗癌組和腺癌組，分別同T2和T3組患者比較，結果證實僅伴有ALI的鱗癌患者應歸類為T2，而ALI腺癌則應歸類為T3。截至目前我們尚未找到對僅針對肺腺癌伴ALI患者的相關研究。由于T分期不同，則臨床分期也不盡相同，相對應的手術方式也不同，這些因素都直接影響到臨床分期對患者術后生存情況的預測，同時也可能導致不同期別患者預后情況的交叉現象。

3.4 手術指征變化的影響第7版TNM分期確定淋巴結陰性腦單發轉移分期為Ⅳ期，不推薦手術，但目前臨床已有報道，外科手術治療非小細胞肺癌合并孤立性腦轉移灶的患者可以取得良好的治療效果，尤其是腺癌患者及無縱隔淋巴結轉移的患者生存期明顯延長［24］。這些患者雖被分為Ⅳ期，但手術切除可取得良好效果，甚至某些患者預后好于ⅢB期或ⅢA期患者。由于手術技術進步與多種治療徑路的選擇以及術后治療的進展，使T4期的腫瘤不能切除的概念發生了改變，如T4期“腫瘤侵犯大血管”為非手術指征，但分期系統并沒有說明是哪些大血管或“大血管”的范圍究竟應包括到哪一級。實際臨床上，如＜7 cm的腫瘤僅有周圍血管侵犯或上腔靜脈、無名靜脈、肺動脈等血管小范圍受侵，但其受累長度均能達到手術鉗閉要求時，均認為可以切除。我科以治療中晚期肺癌為特色，其中不乏原發肺癌合并孤立性腦轉移的患者，行上腔靜脈及無名靜脈部分切除、人造血管置換術的患者也不在少數。這些患者大多可通過手術獲益，使生存期明顯延長，因此造成晚期患者預后優于中期患者甚至早期患者的現象也不足為奇。

3.5 其他因素的影響由于術前胸部CT檢查遺漏或敏感性低，致使肺部、胸膜或遠處病灶未能及時查出，從而可導致錯誤分期。此外，本研究納入病例較少，調查區域局限，其準確性及有效性可能稍差。以上諸多因素均可導致臨床分期各期別患者預后交叉的現象。期待更多、更廣泛、更嚴謹的研究在未來展開。

由于肺腺癌病理類型特殊，且跨葉型肺癌的T分期尚不明確，單純依靠臨床TNM分期不能準確地預測患者預后。隨著肺腺癌病理亞型的深入研究及分子靶向治療的飛速發展，進一步研究肺腺癌臨床TNM分期、病理亞型和分子分型三者之間的內在關系，并聯合三者有效預測患者預后將成為診斷和治療肺腺癌的新趨向。

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（2015-03-20收稿）

R734.2

A

1006-8147（2015）05-0432-05

天津市科技計劃項目基金資助（12ZCDZSY16100）

趙青春（1988-），男，碩士在讀，研究方向：胸心外科學；通信作者：陳軍，E-mail：huntercj2004@yahoo.com。