新藥誕生記
——北京四環科寶制藥有限公司鹽酸貝凡洛爾的故事

◆本刊記者 許方霄

提到藥廠，大多數老百姓的第一反應是“賺錢太容易”，甚至將藥價虛高也一并算在藥廠的頭上。面對這種聲音，身為“當事人”的藥企則明確表示，與光鮮亮麗的“外表”相比，他們在研發的道路上也有鮮為人知的艱難經歷。在藥品研發和上市的過程中，藥企到底經歷了哪些艱辛和無奈？付出了多大的精力和財力？目前又面臨著哪些困擾？就此，記者采訪了北京四環科寶制藥有限公司總經理張建立，聽他講述藥企在“孕育”新藥過程中發生的故事。

看不見的投入比有形的投入更多

說起北京四環科寶制藥有限公司，還得從20 世紀90 年代說起。據張建立介紹，北京市最早有5 家名稱中有“四環”的藥企，除了四環科寶以外，還有“四環制藥”、“四環生物”、“四環科技”（現在改為華素）和“四環藥業”，其中，前四家前身均來自軍科院。“1998 年，軍隊從經營性企業脫離出來之后，就把企業都賣了，如今幾家‘四環’之間已經沒有什么關系了。”張建立回憶說。

最初，北京四環科寶制藥有限公司僅擁有幾個品種，而且集中于生化藥上。張建立說，在四環科寶籌建之時，他們就考慮到當前擁有的品種較老，而且競爭也很大。“企業要發展，就必須要新增品種！”張建立與其他幾個股東一拍即合。“雖然在建立之初公司人員很少，但是在品種研發的問題上我們始終很重視，并在這方面持續投入。”張建立說，四環科寶在產品經營獲得第一筆盈利之時，雖然每一位股東都很激動，但卻沒有一個人提起分利的事，所有人都支持公司將財力投入到擴建規模和產品研發上去。

在張建立的帶領下，北京四環科寶制藥有限公司逐漸發展壯大，從最初的四五十人壯大到今日的400 多人，而研發部門也成為發展最快的部門。“研發人員從最初的兩三個人，到現在已經有近70 人了，研發品種有90 多個。”張建立表示，研發一直是公司投資的方向，“地上投的看得見的錢沒有研發投的看不見的錢多”。

堅持研發也需要勇氣

“北京市很多藥企雖然擁有比較多的臨床批件，但是四環科寶拿到的生產批件卻是最多的。”張建立不無驕傲地說。從2011 年～2014 年，在北京市化藥新藥推薦中，北京四環科寶制藥有限公司占25%以上，其研發的新品種也已陸續上市。

張建立透露，在研發的諸多新藥中，治療高血壓、心臟病等慢性病藥物占大多數。說起當初選擇研發慢性病藥物品種的原因，張建立以公司新上市的鹽酸貝凡洛爾為例，他說：“鹽酸貝凡洛爾是一種治療高血壓的藥物。由于高血壓患者群體龐大，而且必須長期服藥，所以降壓藥也是各大藥企研發的熱點。從流行病學角度來看，雖然研發這種藥起步慢，但只要推廣出去就能穩步增長。”

歷經前期風雨才能迎來美好未來，世事皆如此。說起鹽酸貝凡洛爾的研發過程，張建立至今仍感慨不已。鹽酸貝凡洛爾的臨床批件是四環科寶制藥有限公司于2006 年購買，經過探討研究，研發人員發現，鹽酸貝凡洛爾既能選擇性阻滯心肌的β1受體，減慢心率以及對抗交感神經對心肌細胞的過度興奮所致的不良作用，同時還可以擴張動脈血管，有一定的降壓作用，兩者共同作用可使心肌耗氧量明顯下降，減少心肌細胞缺血，在治療高血壓的同時對心臟有保護作用，且對脂質代謝無不良影響。看到鹽酸貝凡洛爾具有巨大的研發價值，隨后，四環科寶便如火如荼地啟動項目的前期準備工作。

但不巧的是，2007 年，就在鹽酸貝凡洛爾的起步階段卻趕上藥品研發政策的動蕩時期，對于今后的路該怎么走，研發該怎么做，技術方向往哪兒走等問題，整個行業都處于觀望狀態。但在這段不明朗、不確定的情況下，張建立卻毅然組織人員力量、增加研發投入，按規范要求將鹽酸貝凡洛爾的研發項目繼續推進。“如果等所有人都看清未來方向和前景之后再決定是否研發，那時候可能就晚了。”張建立說，“上了車之后，可能會因為不合規或其他原因而在半道上被踢下來，但是如果不上車，永遠到不了目的地。”2008 年，四環科寶制藥有限公司便著手為鹽酸貝凡洛爾申報項目、進行臨床試驗、報生產。在所有人員的共同努力下，2011 年，四環科寶制藥有限公司拿到貝凡洛爾的生產批件。

被問及在鹽酸貝凡洛爾這個項目上花費的資金，張建立笑著說：“之前還真沒細算過。”隨后，張建立便開始認真地算起賬來。“因為當時購買臨床批件的費用很低，所以在臨床研究和物料采購上的花費并沒有多少錢，也就200 萬左右吧，但由于鹽酸貝凡洛爾的研發工作持續了8 年，公司在人力資源成本和生產上的投入卻是不可估算的。”此外，由于生產投入對原料合成車間、生產車間都要求規模性生產，因此，只要一做樣，生產車間就要停下來，對應的水電氣消耗和對正常生產車間產能的占用的投入，比購買原料、輔料要多得多。“按照成本來算，這些年在這一個項目上的花費也得小一千萬吧。這還是在以前技術轉讓費用相對便宜的前提下計算，現在得更多了，僅一個批件就得七八百萬。”張建立說。

研發過程的艱辛無人知曉

藥品研發成功需要一個漫長而艱辛的過程，對此，四環科寶制藥有限公司研發部總監謝玉紅頗有感觸。2006 年之前，藥學研究的要求還比較松，藥品的雜黏度很高，而現在基本上就是按照國際上ICH 要求去研究，而且要跟原研藥作對比。“人員精力是最大的投入。”她說，“從2007 年開始，法規的要求就嚴格起來，生產規模和工藝重現性都得在改進之后才能得以實現，否則研發的腳步根本沒辦法繼續走下去。”

因為鹽酸貝凡洛爾屬于三類，國內根本就沒有直接的原料來源，所以必須由四環科寶進行自主合成。“自主合成的好處就是可控性強，比如對雜質的控制，就能從原料階段就把雜質降下來。”謝玉紅說，如果直接購買上市原料，初始的雜質有多高并不好把握，而且沒辦法把其中存在的雜質程度降低，在做成制劑之后，其中的雜質含量只能往上漲，要想在這個基礎上降低雜質，簡直就是不可能的事。“與市面上的同品種藥物相比，鹽酸貝凡洛爾的最大優勢就是原料的雜質控制得很好，無論是臨床試驗還是上市之后，可以毫不夸張地說，在雜質控制和溶出方面都能和原研藥相媲美。”

雜質就是人們常說的可能引起藥品不良反應的關聯物質，因而，從安全性來講，當然是把雜質降得越低越好。“不可否認，解決雜質問題確實比較難。要控制雜質，就必須先降低原料的雜質，其中可能要用不同的處方、不同的合成工藝，需要研發人員反復摸索。”謝玉紅舉例說，比如合成，有的反應得持續一晚上，而這個過程必須有人看守，甚至得連續堅守24 個小時。而在制劑包括穩定過程中，可能會引入、降解出新的雜質，這些都會讓臨床用藥過程產生比較大的不良反應。“為了確保藥物的安全性，所有研發人員不得不付出更多的精力。”謝玉紅說。

張建立表示，從研發到上市，鹽酸貝凡洛爾遭遇的“曲折故事多了去了”。“報產量已經做完了，但在審評過程中通常會發補要求，要求公司根據發補要求，重新調整工藝路線、定義研究。要知道，這個工作量是非常大的。”此外，張建立還講述了一件“坑大發”的事。“申報生產審評的時候，國外對照藥說明書的用法用量變了。”張建立哭笑不得地說，“花了兩年多時間，僅臨床費用就花費700多萬，這么一來，我們不得不再重新做一次臨床。”

等待是現在唯一能做的事

鹽酸貝凡洛爾在2001 年就已經拿到文號，但直到2014 年年底才具備上市資格。藥品研發真的需要花費這么多年？對此，張建立解釋道：“如果藥品想上市，生產車間就得通過GMP 認證，但我們的原料車間最初是按老標準而建。”張建立坦言，當時也想過把原料轉到山東去生產，但又考慮到這個品種是國內獨家，在眼前生產，會對藥品質量更有把控。經過再三權衡，四環科寶才決定對原料車間按新標準進行改造。終于，2014 年年底，鹽酸貝凡洛爾橫空出世。

但藥品的上市不代表成本回收的開始。“一種藥要想上市、銷售，制約因素太多，第一個就是招標問題。”張建立說，“不招標就沒藥價，也就進不了醫院。但是這幾年招標各省主要都是招基藥，非基藥個別省份也會招，但是反招醫保品種。但像鹽酸貝凡洛爾這種剛上市的藥，又哪來的醫保呢？”這種“雞生蛋，蛋生雞”的問題令張建立深感無奈。而且，自該藥上市之后，全國招標省市也寥寥無幾，只有吉林省和和湖南省招了標。“此外，我們還期待著醫保目錄能夠調整。”張建立認為，如果能由醫保支付一定比例，就能對藥品的銷售有大的提升。“目前我們正在等這幾個機會，如果能進醫保，我對鹽酸貝凡洛爾的前景非常有信心。”張建立透露，去年四環科寶的利潤增長40%，如果各地招標能更快的話，預測今年能達到60%以上。

與苦等各省市招標相似，四環科寶也在等醫院召開藥師會。“因為鹽酸貝凡洛爾是新藥，要想廣泛推廣，就需要大夫的處方推動，那就必須得進醫院，所以，我們還得等著醫院開藥師會，但是現在的問題是很多醫院不召開藥師會。”張建立說，他們現在只能熬時間，等著各種機會的到來。