不為人知的故事

◆本刊記者 馬昊楠

曾經(jīng)距諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)最近的中國(guó)科學(xué)家

▲卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院一角

瑞典斯德哥爾摩當(dāng)?shù)貢r(shí)間2015年10月5日中午11時(shí)30分，2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)在卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院揭曉，中國(guó)藥學(xué)家屠呦呦、愛(ài)爾蘭醫(yī)學(xué)研究者威廉·坎貝爾以及日本學(xué)者大村智因其在寄生蟲(chóng)疾病治療研究方面取得的成就獲此殊榮。這是中國(guó)科學(xué)家首次在中國(guó)進(jìn)行科學(xué)研究而獲諾貝爾獎(jiǎng)，也是中國(guó)醫(yī)學(xué)界迄今獲得的最高獎(jiǎng)項(xiàng)。然而鮮為人知的是，100年來(lái)，一代又一代的中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)家不斷求索，他們懷著堅(jiān)定的信念，克服種種障礙，在各自的研究領(lǐng)域激流勇進(jìn)。他們的科研成果令世界側(cè)目，其研究成果足以與諾貝爾獎(jiǎng)媲美，在世界范圍內(nèi)畫(huà)下了重重的一筆中國(guó)紅。

推翻傳統(tǒng)學(xué)術(shù)觀點(diǎn)的細(xì)胞生物學(xué)家——中國(guó)科學(xué)院院士薛社普教授

將時(shí)間撥回到2012年。那一年，英國(guó)發(fā)育生物學(xué)家約翰·戈登和日本學(xué)者山中伸彌因其研究成果打破了傳統(tǒng)干細(xì)胞生長(zhǎng)不可逆的觀點(diǎn)，徹底改變了人們對(duì)細(xì)胞和器官生長(zhǎng)的理解，榮獲了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但早在20世紀(jì)50年代，來(lái)自中國(guó)的學(xué)者就以精確的顯微鏡下雞胚脊髓移植手術(shù)證明了神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、退化和分化可在一定條件下予以調(diào)控。這位學(xué)者便是國(guó)際著名的細(xì)胞生物學(xué)家、實(shí)驗(yàn)胚胎學(xué)家和生殖生物學(xué)家，中國(guó)科學(xué)院院士——薛社普教授。

1938年薛社普高中畢業(yè)，出于對(duì)生物的興趣，薛社普考取了國(guó)立中央大學(xué)博物系，在這里他遇到了對(duì)他影響極深的老師——王希成。當(dāng)時(shí)，王希成教授的實(shí)驗(yàn)胚胎科深深地吸引了薛社普，受精卵是如何通過(guò)增殖、分化，形成胚胎直至成為一個(gè)新個(gè)體的？諸如此類(lèi)的問(wèn)題著實(shí)令薛社普著迷。按薛社普所說(shuō)，正是王希成開(kāi)啟了他終身事業(yè)的大門(mén)。隨后，薛社普輾轉(zhuǎn)來(lái)到美國(guó)華盛頓大學(xué)，師從“神經(jīng)發(fā)生學(xué)之父”維克多·漢布格，開(kāi)始了他最為感興趣的實(shí)驗(yàn)胚胎研究。通過(guò)不斷的學(xué)習(xí)，薛社普逐漸開(kāi)始質(zhì)疑“細(xì)胞分化一旦決定和已分化后即不可逆”的傳統(tǒng)學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。

眾所周知，細(xì)胞是構(gòu)成人體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。人的生、老、病、死首先會(huì)體現(xiàn)在細(xì)胞上。人最初只有一個(gè)細(xì)胞——受精卵，隨著不斷的發(fā)育成熟會(huì)通過(guò)細(xì)胞分化，形成200多種細(xì)胞。細(xì)胞越來(lái)越多，各個(gè)細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中變得不一樣了，有的變成皮膚，有的變成眼睛，有的變成內(nèi)臟。而當(dāng)時(shí)傳統(tǒng)的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)細(xì)胞分化為哪種細(xì)胞后，便不可逆轉(zhuǎn)。

出于對(duì)這一傳統(tǒng)學(xué)術(shù)觀點(diǎn)的質(zhì)疑，薛社普不斷地用雞胚胎進(jìn)行試驗(yàn)?！吧窠?jīng)管發(fā)生初期，從頭到尾的神經(jīng)管細(xì)胞都是一樣的，4天以后，頸部的細(xì)胞逐漸退化，而胸部神經(jīng)管細(xì)胞，由于與周?chē)纳现皟?nèi)臟的神經(jīng)支配微環(huán)境有關(guān)，就特別發(fā)達(dá)，形成該區(qū)脊髓的相應(yīng)細(xì)胞柱區(qū)。假如我把頸部神經(jīng)管細(xì)胞切下來(lái)，移到胸部神經(jīng)管的位置上去，會(huì)不會(huì)受胸部環(huán)境的影響，而發(fā)展成為胸部脊髓相似的細(xì)胞柱區(qū)呢？如果結(jié)果是肯定的，那不就說(shuō)明細(xì)胞分化可以被調(diào)控？”薛社普的這個(gè)想法很快得到了漢布格的贊賞。但他也向薛社普指出了困難所在，就是要在顯微鏡下進(jìn)行胚胎脊髓區(qū)段的移植，難度很大。

雞蛋不大，雞胚很小，4天胚齡的雞胚更小，薛社普克服了一個(gè)又一個(gè)困難，夜以繼日地手術(shù)、觀察、分析，如此反復(fù)。終于，在1950年的冬天，薛社普以準(zhǔn)確的解剖鏡下雞胚脊髓移植手術(shù)，發(fā)現(xiàn)原先退化死亡的頸段脊髓運(yùn)動(dòng)區(qū)的細(xì)胞在新的微環(huán)境下存活下來(lái)，并分化形成類(lèi)似胸區(qū)脊髓的細(xì)胞團(tuán)區(qū)，甚至出現(xiàn)新的Terni節(jié)前交感神經(jīng)柱，清楚地證明了神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、退化和分化可在一定條件下予以調(diào)解。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果也被寫(xiě)成了論文，發(fā)表在了美國(guó)權(quán)威期刊上。

時(shí)光流轉(zhuǎn)，當(dāng)年意氣風(fēng)發(fā)的青年，如今已變成一位鮐背老者，唯一不變的是那顆在科研道路上不斷求索的決心。在從事胚胎學(xué)、生殖生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)的教學(xué)及科研工作的70余年里，薛社普對(duì)細(xì)胞分化規(guī)律及其可調(diào)控性提供了重要的理論依據(jù)；為我國(guó)男性生殖生物學(xué)及節(jié)育藥棉酚等的研究做出了重要的貢獻(xiàn)；創(chuàng)建了網(wǎng)絡(luò)紅細(xì)胞與骨髓癌細(xì)胞的胞質(zhì)體雜交模型；揭開(kāi)了哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞自然去核之謎和去核的雙期相現(xiàn)象；在國(guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)哺乳類(lèi)紅細(xì)胞中存在能逆轉(zhuǎn)惡性分裂、調(diào)節(jié)基因表達(dá)和誘導(dǎo)終末分化的“紅細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子（EDDF）”提純的活性物質(zhì)對(duì)轉(zhuǎn)化及腫瘤細(xì)胞有高活性的抑制生長(zhǎng)和促進(jìn)分化作用；克隆了不同階段終末分化期相關(guān)因子的基因全長(zhǎng)序列及編碼結(jié)構(gòu)等。

▲薛社普院士早年在實(shí)驗(yàn)室工作

解開(kāi)針刺鎮(zhèn)痛之謎的疼痛學(xué)家——中國(guó)科學(xué)院院士韓濟(jì)生教授

有人說(shuō)，疼痛是每個(gè)人體驗(yàn)最早、最多的一種感覺(jué)。但由于人們長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)疼痛的認(rèn)識(shí)較為片面，認(rèn)為疼痛僅是伴隨疾病所產(chǎn)生的一種癥狀，疼痛會(huì)隨著疾病的好轉(zhuǎn)逐漸消失。因此，國(guó)際上至今仍有許多患者備受疼痛的折磨。為此世界疼痛大會(huì)將疼痛確認(rèn)為繼呼吸、脈搏、體溫、血壓之后的“人類(lèi)第五大生命體征”。鮮為人知的是，在中國(guó)，有一位科學(xué)家經(jīng)過(guò)三十余年的潛心鉆研，系統(tǒng)地闡明了人體針刺鎮(zhèn)痛的空間分布與時(shí)間過(guò)程，同時(shí)大膽假設(shè)并證明“針刺鎮(zhèn)痛的功效很可能是由某種化學(xué)物質(zhì)所造成的”。其研究成果受到了國(guó)際醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，至今仍在“疼痛”這一學(xué)術(shù)領(lǐng)域獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。這就是著名疼痛生理專(zhuān)家，中國(guó)科學(xué)院院士韓濟(jì)生教授。

如今，已是疼痛領(lǐng)域大家的韓濟(jì)生回想起往事仍感慨萬(wàn)分：“國(guó)家的需要，就是最好的科研動(dòng)力?！?0世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)西方的一些學(xué)者認(rèn)為中國(guó)的針灸技術(shù)是一種沒(méi)有科學(xué)依據(jù)的“巫術(shù)”。周恩來(lái)總理在得知這一情況后，把揭開(kāi)中國(guó)針灸之謎的希望寄托在我國(guó)廣大醫(yī)者身上：“中國(guó)人能用針灸進(jìn)行治療，就一定能說(shuō)出它的道理。”最終，韓濟(jì)生承擔(dān)起了這一任務(wù)，從神經(jīng)對(duì)消化器官的控制研究轉(zhuǎn)為了對(duì)針灸的研究，這一轉(zhuǎn)便是三十余年，并樂(lè)此不疲。

1965年，韓濟(jì)生開(kāi)始探討針刺原理，通過(guò)人體試驗(yàn)較系統(tǒng)地闡明了人體針刺鎮(zhèn)痛的空間分布與時(shí)間過(guò)程，并對(duì)針刺原理提出大膽的假設(shè)“針刺鎮(zhèn)痛的功效很可能是由于某種化學(xué)物質(zhì)所造成的”。1966年韓濟(jì)生在“全國(guó)第一屆針刺麻醉會(huì)議”上報(bào)告了他的試驗(yàn)并提出了這一猜想。由于“文革”的關(guān)系，韓濟(jì)生1972年才有機(jī)會(huì)證實(shí)他的猜想。韓濟(jì)生采用神經(jīng)生物鑒定法，利用家兔腦室灌流實(shí)驗(yàn)，首次證明了針刺可引起腦內(nèi)釋放具有鎮(zhèn)痛作用的化學(xué)物質(zhì)，其后又證明了腦內(nèi)5—羥色胺與神經(jīng)肽對(duì)止疼起著重要作用。這一成果有力地反駁了西方學(xué)者“中國(guó)人扎針止疼僅是心理作用使然”的論調(diào)。

在為針刺鎮(zhèn)痛的科學(xué)性做出解釋后，韓濟(jì)生并未止步。針刺的鎮(zhèn)痛效果對(duì)一些人很明顯，而對(duì)另一些人效果并不明顯。韓濟(jì)生認(rèn)為這一問(wèn)題是由于針刺時(shí)，人體在釋放5—羥色胺與內(nèi)啡肽等止痛物質(zhì)的同時(shí)，也會(huì)釋放出與之對(duì)抗的某種物質(zhì)。經(jīng)過(guò)反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，韓濟(jì)生最終發(fā)現(xiàn)這種與止痛物質(zhì)相對(duì)抗的物質(zhì)的主要成分為膽囊收縮素（CCK）。進(jìn)一步的研究表明，如果一個(gè)人的CCK含量越高，針刺鎮(zhèn)痛的效果越差，但通過(guò)醫(yī)療手段降低人體內(nèi)CCK的含量，鎮(zhèn)痛效果同樣會(huì)令人滿意。相較于嗎啡而言，通過(guò)針刺，人體內(nèi)釋放的內(nèi)啡肽是針對(duì)患部的，從而使副作用降到最低，而外部攝入的嗎啡則在體內(nèi)“隨意穿梭”，而且針刺還會(huì)使人體產(chǎn)生一些具有鎮(zhèn)定、催眠作用的物質(zhì)，更是一針嗎啡所不能的。

通過(guò)不斷的研究，韓濟(jì)生還發(fā)現(xiàn)，隨著針刺頻率的不同，人體所產(chǎn)生的物質(zhì)也會(huì)有相應(yīng)的變化。在此基礎(chǔ)上，韓濟(jì)生設(shè)計(jì)發(fā)明了“韓式穴位神經(jīng)刺激儀”，該儀器甚至可以使電針在不同頻率間交替進(jìn)行，十多種化學(xué)物質(zhì)最大限度的釋放。這一成果，不但在止痛方面大有作為，由于儀器能夠使人體產(chǎn)生內(nèi)啡肽等物質(zhì)，解除對(duì)嗎啡的依賴(lài)，因此在戒毒方面也有其獨(dú)到之處。

在從事疼痛研究的30余年里，韓濟(jì)生走過(guò)了一段不同尋常的道路，雖然屢次在國(guó)際上因?qū)μ弁吹难芯慷螳@殊榮，但韓濟(jì)生總謙虛的把它們歸功于中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的博大和同事、學(xué)生的努力?！扒笏鞣瞰I(xiàn)，踏實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)。整治坦誠(chéng)，協(xié)作奮進(jìn)”正是他科研道路上的箴言。

被譽(yù)為“衣原體之父”的微生物學(xué)家——中國(guó)科學(xué)院院士湯飛凡

沙眼，是由沙眼衣原體（沙眼病毒）引起的一種慢性傳染性結(jié)膜炎。是一種常見(jiàn)、多發(fā)、傳播很廣的眼科疾病。如今已不算“重癥”的沙眼，在20世紀(jì)初期，卻是世界醫(yī)學(xué)界的一大難題，究其原因是因?yàn)闆](méi)有人能從宿主組織細(xì)胞中成功分離培養(yǎng)出沙眼衣原體。1907年以來(lái)的幾十年時(shí)間里，

世界上許多科學(xué)家的多次研究，雖有進(jìn)展，但始終不能解決這個(gè)難題。直至20世紀(jì)50年代，一個(gè)中國(guó)人成功地分離出了沙眼病毒，成功結(jié)束了持續(xù)半個(gè)世紀(jì)的沙眼病原學(xué)的爭(zhēng)論，在全世界引起了巨大的反響，這就是被世界譽(yù)為“衣原體之父”的中國(guó)微生物學(xué)家——湯飛凡（1897.7.23～ 1958.9.30）。

20世紀(jì)50年代中期，湯飛凡與張曉樓協(xié)作，精心挑選病例，收集標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。湯飛凡考慮到沙眼衣原體在生態(tài)學(xué)上與性病淋巴肉芽腫（LGV）相似，LGV可以在小鼠腦內(nèi)生長(zhǎng)，根據(jù)凡生物學(xué)分類(lèi)上接近的微生物均可能存在某種共性的自然規(guī)律，由此，湯飛凡開(kāi)始了日復(fù)一日的試驗(yàn)。但現(xiàn)實(shí)往往是殘酷的，他們將沙眼標(biāo)本種入到上千只小鼠大腦后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻全部失敗。但湯飛凡沒(méi)有因此氣餒?；贚GV可在雞胚卵黃囊中生長(zhǎng)的事實(shí)，他決定將沙眼標(biāo)本接種到雞胚，分離病毒。

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)觀察，湯飛凡發(fā)現(xiàn)沙眼病毒在35℃環(huán)境中適宜生長(zhǎng)，并且它不怕鏈霉素。而以往世界上許多科學(xué)家在分離沙眼病毒時(shí)失敗的原因就是不能殺死與沙眼病毒伴生的許多病菌。于是，湯飛凡開(kāi)始在35℃環(huán)境中對(duì)沙眼病毒進(jìn)行培養(yǎng)，并用鏈霉素殺死其他病菌，同時(shí)利用立克次體技術(shù)，將沙眼病毒在雞胚中經(jīng)過(guò)三代培養(yǎng)，終于成功分離出純品的沙眼病毒。按照國(guó)際衛(wèi)生組織規(guī)定，只有能在人眼里引起沙眼的病毒，才能被認(rèn)為是沙眼病毒。于是湯飛凡毅然決定“以身試毒”。 他與張曉樓把自己培養(yǎng)出來(lái)的沙眼病毒種在自己的眼中，此后。經(jīng)過(guò)40多天的觀察和檢驗(yàn)，最終確認(rèn)他們患上了沙眼。他的成功結(jié)束了持續(xù)半個(gè)多世紀(jì)的沙眼病原學(xué)的爭(zhēng)論，在全世界引起了巨大的反響。

▲中國(guó)現(xiàn)代科學(xué)家紀(jì)念郵票上的湯飛凡

因湯飛凡的研究成果，從此醫(yī)學(xué)界建立了科學(xué)的沙眼病毒病原學(xué)說(shuō)，增加了一個(gè)介于細(xì)菌和病毒之間的“衣原體”目。他所發(fā)表的沙眼衣原體分離培養(yǎng)方法被世界各國(guó)所仿效，而中國(guó)提供的沙眼衣原體TE55株，被用作國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)參考株。鑒于這項(xiàng)研究的重大價(jià)值與特殊意義，國(guó)際沙眼防治協(xié)會(huì)于1981年追授湯飛凡一枚金質(zhì)獎(jiǎng)?wù)?。至今世界上許多學(xué)者都稱(chēng)沙眼衣原體為“湯氏病毒”，以贊譽(yù)湯飛凡的杰出貢獻(xiàn)。令人扼腕的是，湯飛凡過(guò)早地離開(kāi)了人世，但他的研究并沒(méi)有被世人遺忘，在中國(guó)科學(xué)院官網(wǎng)上，我們?nèi)钥梢钥吹竭@樣的描述“中國(guó)第一代病毒學(xué)家……在抗日戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期，在昆明重建了中央防疫處……為預(yù)防天花、黃熱病、鼠疫等疫病做了大量的工作……解決了沙眼致盲問(wèn)題，為預(yù)防和治療沙眼做出了貢獻(xiàn)?！?/p>