缺血性心臟病進入微時代

◆文 曹曉玉 劉棟 李春良 楊丹丹

世界衛生組織公布的最新統計數據顯示，2013年全球共有700萬人死于缺血性心臟病，居死亡人數之首。世界范圍內因罹患慢性疾病而的死亡人數不斷增加。缺血性心臟病是由冠狀循環改變引起冠狀血流和心肌需求之間不平衡而導致的心肌損害，有發生心肌梗死和猝死的風險。盡管目前對缺血性心臟病患者的治療方案較多，但缺血性心臟病患者的罹患病率及死亡率仍保持較高水平。隨著研究的不斷深入，微血管功能障礙在缺血性心臟病治療中的意義日益受到重視，醫學專家認為，缺血性心臟病進入了微時代。

PCI不能徹底解決缺血問題

根據以往研究，心肌缺血的發病機制主要有：固定的或動態的心外膜冠狀動脈狹窄；微血管功能障礙；病灶性或彌漫性心外膜冠狀動脈痙攣等。發病時可能多種發病機制疊加出現，并隨時間的遷移而改變。解除心外膜大冠脈狹窄，是改善心肌缺血的重要手段，然而，AMI急診PCI使冠脈再通后，有10%～30%的患者出現的冠脈無復流現象，心肌酶增高，ST段抬高等“缺血再灌注性微循環障”，嚴重影響AMI患者預后。隨著對缺血性心臟病發病機制研究的不斷深入，發現有高達95%的冠脈微血管在維持小冠脈灌注和心肌細胞供氧中發揮重要作用。因此，在2013年歐洲心臟病學會穩定性冠狀動脈疾病指南更新中特別強調解除微血管功能障礙的重要性。糾正微血管功能障礙成為臨床治療的新靶向，缺血性心臟病進入微時代。

K+-ATP通道開放劑的“微”作用

K+-ATP通道開放劑，如尼可地爾，通過開放冠脈微血管以及缺血預處理作用保護心肌，具有獨特的雙重抗心肌缺血作用。作為ATP敏感的鉀K+通道開放劑，使血管平滑肌和線粒體的K+-ATP通道開放，通過細胞膜超極化，抑制電位依賴的Ca2+內流，舒張小冠狀動脈和阻力血管，增加冠狀動脈血流；擴張全身阻力和容量血管，降低心臟前后負荷；在降低心肌耗氧量同時增加心肌供氧，雙重改善心肌缺血。

在心肌保護方面，心肌細胞內過多的脂肪酸能干擾細胞的多種代謝過程，引起心縮力下降、耗氧量增加和心率失常。缺血心肌對游離脂肪酸攝取增加，K+-ATP通道開放劑可逆轉此現象，從而改善心臟功能、減少耗氧量和CO2產生。缺血性心肌ATP濃度的下降，提高肌小節縮短程度，改善缺血心肌收縮功能，而對心肌耗氧量幾乎無影響。K+-ATP通道開放劑，開放線粒體K+-ATP通道和硝酸酯類抗氧化反應激作用來抑制心肌程序性死亡，在改善心臟功能、增加心肌供氧的同時不增加心肌需氧量，對心絞痛的治療是非常有利的。它通過抑制低氧介導的線粒體凋亡旁路，達到了心肌保護的作用。

第一種K+-ATP通道開放劑

第一種用于臨床的K+-ATP通道開放劑是尼可地爾。其作用機理同其他硝酸酯類藥物作用機制相同，通過增加平滑肌細胞內cGMP的含量，使血管平滑肌舒張；阻斷Ca2+通道或通過刺激Ca2+-Mg2+ATP酶，加速Ca2+外流，抑制細胞內Ca2+濃度增加，從而抑制血管平滑肌收縮；增加鉀離子通道通透性，引起平滑肌細胞腦膜超極化，而使血管平滑肌舒張。這種藥生物利用度75%～100%，與血漿蛋白結合較少，游離部分占75%以上，無明顯肝臟首次通過效應存在。動物試驗和在人體中的初步藥代試驗均證明，肝臟是其主要清除器官。在人體中，初步試驗顯示，脫硝基是尼可地爾的主要代謝途徑。靜脈或口服結藥后，脫硝基代謝產物（SG86）在血漿中大量出現。SG86可能在肝臟產生。尿液中可發現SG86、羥基尼可地爾、尼可酸、煙尿酸和煙酰胺等。在體內經水解脫去硝基，代謝產物藥理活性很小，主要從腎臟排泄。因此，尼可地爾對老年人有良好的耐受性，老年人和患有慢性肝損害的患者無需調整劑量。但需要注意的是，尼可地爾禁用于心源性休克、伴有低充盈壓的左心室衰竭、低血壓和特異性體質的患者。

此外，尼可地爾還有藥物預適應的作用，對缺血心肌和再灌注損傷心肌起到心臟保護作用，通過增強能保護心臟不發生局部缺血的正常生理過程而發揮直接的細胞保護作用。同時尼可地爾還具備類硝酸酯作用，可以擴張大冠脈，舒張容量血管，減少前負荷作用，且在耐藥方面，大大優于硝酸酯類藥物。