妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清生化指標的變化及臨床意義

阮紅英　王東軍　武新玲

烏魯木齊市第一人民醫院婦產科，新疆烏魯木齊830011

妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清生化指標的變化及臨床意義

阮紅英王東軍武新玲▲

烏魯木齊市第一人民醫院婦產科，新疆烏魯木齊830011

目的探討妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）患者血清生化指標的變化及臨床意義。方法選擇2012年1月～2013年12月在烏魯木齊市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）產科就診的62例妊娠期ICP患者作為觀察組，選擇同期在我院就診的62例正常妊娠者作為對照組。使用日立7600全自動生化分析儀分別檢測兩組孕婦的血清總膽汁酸（TBA）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）的水平；采用放射免疫法檢測甘膽酸（CG）的水平；比較不同TBA、CG水平ICP患者其新生兒宮內窘迫和羊水污染發生情況。結果與對照組比較，觀察組TBA值及CG值明顯升高，差異均有高度統計學意義（P＜0.01）；觀察組ALT、AST、GGT與對照組比較差異有高度統計學意義（P＜0.01）。觀察組各項生化指標的異常情況依次為：TBA 62例（100.0%）、CG 61例（98.4%）、ALT 55例（88.7%）、AST 52例（83.9%）、GGT 40例（64.5%）。觀察組患者血清TBA或CG水平升高時，胎兒宮內窘迫及羊水污染的發生率均升高（P＜0.05），且當TBA和CG水平同時升高時，胎兒宮內窘迫及羊水污染發生率均明顯升高（P＜0.01）。結論圍生期婦女進行血清TBA、CG及肝功能的常規檢測是非常有必要的，可以作為中晚期妊娠的常規檢驗項目，用于ICP的篩查，而且TBA、CG水平的聯合測定能更好地反映ICP對胎兒的影響程度。

肝內膽汁淤積癥；膽汁酸；妊娠；肝功能

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種表現為全身皮膚瘙癢、黃疸、總膽汁酸（total bile acid，TBA）升高等多項生化指標異常的臨床綜合征。ICP是妊娠期特有的疾病，好發于妊娠中晚期，可導致急性胎兒缺氧、早產、胎兒生長受限、胎兒宮內窘迫，甚至胎死宮內等不良結局，從而導致圍生兒病死率和死亡率增加［1］。因此，ICP的早期診斷、早期治療對于降低新生兒發病率，改善患兒預后具有重要的臨床意義。

ICP的發病率有明顯的地域及種族差異性，智力是全世界ICP發病率最高的地區［2］，我國四川、重慶以及浙江地區的發病率較高。近年來隨著醫療衛生水平的提高，ICP的發病率已明顯下降。大量臨床研究結合流行病學及實驗室研究推測，ICP的發生可能與性激素代償失調、妊娠期免疫失調、生存環境等因素有關［3］。目前ICP的診斷除依靠患者的臨床癥狀及體征外，還要依靠實驗室的診斷指標，其中膽汁酸水平改變是ICP最重要的實驗室證據，主要包括TBA和甘膽酸（glycocholic acid，CG），血清TBA被認為是監測和診斷ICP最主要、最敏感的特異性指標［4］。因此，本研究通過探討ICP患者血清TBA、CG及肝功能的變化來進一步說明生化檢測指標在ICP中的臨床意義。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年1月～2013年12月在烏魯木齊市第一人民醫院（以下簡稱“我院”）產科門診就診并確診為ICP的患者62例為觀察組，排除多胎妊娠、妊娠期高血壓病等并發癥和合并癥。其中年齡26～38歲，平均（28.2±7.3）歲，隨機選取同期在我院進行產檢的健康孕婦62例為對照組，均無妊娠并發癥，其中年齡24～37歲，平均（27.8±6.5）歲。兩組孕婦一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有研究對象均知情同意并自愿參加本次研究。

1.2診斷標準

診斷按照2011年中華醫學會婦產科分會產科學組制訂的ICP診療指南［5］：①空腹血TBA≥10 μmol/L。②妊娠中晚期出現皮膚瘙癢，少數可有輕度黃疸。③全身情況良好，無明顯消化道癥狀。④可伴肝功能異常，谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）有不同程度的升高。⑤可伴血清膽紅素增高，以直接膽紅素為主。⑥妊娠是生化異常和皮膚瘙癢的唯一原因，且分娩后瘙癢、黃疸、肝功能異常等情況迅速恢復消失。其中①、⑥為必備條件。

1.3方法

1.3.1標本采集清晨空腹抽取靜脈血5 mL，2000 r/min離心10 min，分離血清，分離后的血清用EP管分裝，用于測定血清TBA、CG、ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）。

1.3.2檢測方法采用日立7600全自動生化分析儀檢測TBA、ALT、AST、GGT水平，所用試劑均由上海科華生物工程股份有限公司提供；采用放射免疫法檢測CG，檢測試劑盒由浙江愛康生物科技有限公司提供，實驗操作嚴格按照廠家提供試劑盒參數設計及儀器操作說明書進行。

1.4分組

①根據測得的血清TBA水平（TBA正常值0～10 μmol/L）將觀察組患者分為3組，Ⅰa組（18例）：TBA＜20 μmol/L；Ⅰb組（30例）：20 μmol/L≤TBA≤40 μmol/L；Ⅰc組（14例）：TBA＞40 μmol/L。②根據測得的血清CG水平（CG正常值0～5.4 μmol/L）將觀察組患者分為3組，Ⅱa組（27例）：CG＜25 μmol/L；Ⅱb組（15例）：25 μmol/L≤CG≤45 μmol/L；Ⅱc組（20例）：CG＞45 μmol/L。③根據測得的血清TBA、CG值的共同水平將觀察組患者分為3組，Ⅲa組（15例）：TBA＜20μmol/L，且CG＜25 μmol/L；Ⅲb組（21例）：20 μmol/L≤TBA≤40 μmol/L，且25 μmol/L≤CG≤45 μmol/L；Ⅲc組（11例）：TBA＞40 μmol/L，且CG＞45 μmol/L。

1.5統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組肝功能各項生化指標比較

觀察組血清TBA、ALT、AST、GGT及CG水平均顯著高于對照組，差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1　兩組肝功能各項生化指標比較

表1　兩組肝功能各項生化指標比較

注：TBA：總膽汁酸；ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；CG：甘膽酸

組別例數TBA（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）CG（mg/L）觀察組對照組t值P值62 62 42.16±8.62 6.46±2.43 9.625＜0.01 148.26±26.32 22.32±5.43 12.824＜0.01 192.48±56.82 24.39±8.86 15.089＜0.01 72.61±66.35 32.63±4.11 21.462＜0.01 38.62±26.31 1.02±0.91 8.352＜0.01

2.2觀察組各項生化指標的異常率

TBA 62例（100.0%）異常，ALT 55例（88.7%）異常，AST 52例（83.9%）異常，GGT 40例（64.5%）異常，CG 61例（98.4%）異常。結果顯示，觀察組患者中TBA均為異常，CG異常者所占比例較高。

2.3 TBA水平與羊水污染及宮內窘迫的關系

隨著TBA水平的升高，胎兒羊水污染及宮內窘迫的發生率均增高，且Ⅰc組胎兒宮內窘迫發生率與Ⅰa組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　不同TBA水平妊娠期肝內膽汁淤積癥患者羊水污染及宮內窘迫發生情況比較［n（%）］

2.4 CG水平與羊水污染及宮內窘迫的關系

隨著CG水平的升高，羊水污染及宮內窘迫的發生率均有增高，且各組羊水污染及宮內窘迫比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3　不同甘膽酸水平妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦羊水污染及宮內窘迫發生情況比較［n（%）］

2.5 TBA和CG水平的聯合測定與羊水污染及宮內窘迫的關系

隨著TBA和CG水平的升高，羊水污染及宮內窘迫的發生率均有增高，各組比較差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。見表4。

表4　不同總膽汁酸及甘膽酸水平妊娠期肝內膽汁淤積癥孕婦羊水污染及宮內窘迫發生情況比較［n（%）］

3　討論

近年來，ICP在世界各地均有報道，但不同國家，不同地區流行的情況不盡相同，呈明顯的地域和種族差異，復發率較高［6］。ICP是一種與妊娠相關的疾病，主要發生在妊娠晚期，少數發生在妊娠中期，以皮膚瘙癢和膽酸高值為主要特征，可伴有黃疸以及多項生化指標異常，發病率約為4.5%［7］。因其不但對孕婦造成一定的不良影響，同時危及胎兒的生長發育，誘發新生兒并發癥，影響新生兒預后［8］，而引起國內外的普遍重視。

ICP的病因目前尚未完全闡明，近年來，隨著對ICP研究的不斷深入，大量研究證實，ICP是遺傳免疫、環境和雌激素等多種因素共同作用的結果［9］。其特有的高膽汁酸水平在孕婦和胎兒體內蓄積，是導致胎兒宮內缺氧、圍生兒預后不良的基礎。在臨床膽汁淤積患者和動物膽汁淤積模型中，可以發現肝細胞的特定膽汁轉運體蛋白表達降低或缺失。這些異常造成膽汁轉運體蛋白功能受損，繼而引發膽汁流降低，膽汁酸水平升高，最終發展為膽汁淤積［10］。ICP患者血清膽汁酸改變是ICP最主要的實驗室證據，Reyes［11］研究發現ICP產婦血TBA升高早于皮膚瘙癢等癥狀和肝功能改變等其他實驗室指標，具有較高的靈敏度及特異度。目前臨床上血清膽汁酸的監測指標主要有TBA和CG。

膽汁酸對機體的許多細胞有時間和濃度依賴的細胞毒性，如肝細胞等。線粒體的氧化磷酸化被膽汁酸所抑制，ATP合成減少，鈉泵活力降低，使細胞膜對Ca2+的通透性增加，Ca2+內流增加，鈣超載，使神經細胞的結構、功能受影響，繼發腦損傷。高濃度膽汁酸鹽沉積于胎盤，胎盤滋養細胞出現細胞毒性改變，使胎兒向母體轉運膽汁酸功能受損，甚至出現膽汁酸逆向轉運，導致胎兒體內膽汁酸濃度增加，進而引起胎兒細胞毒性改變［12］，并可引起胎盤血管痙攣導致胎盤功能減退，從而引起胎兒血流灌注及氧氣交換急劇減少，造成胎兒缺氧，當缺氧狀態加劇時，胎兒的肛門括約肌松弛，胎糞排出造成羊水污染，還可引起前列腺素釋放誘發宮縮；并且膽汁酸中的牛磺酸能引起心肌收縮力降低，搏動停止，從而造成胎兒宮內生長受限、胎兒窘迫、早產及新生兒窒息等并發癥的發生［13-14］。體外研究也表明，膽汁酸對培養的肝細胞、紅細胞、胃腸黏膜上皮細胞和心血管內皮細胞等均有細胞毒性作用，且作用強度與濃度和時間呈正相關［15］。高濃度的膽汁酸通過細胞能量衰竭及氧自由基作用等機制破壞肝細胞膜，使其通透性增加，導致轉氨酶溢出細胞外引起血清濃度上升［16］。本研究中觀察組AST及ALT水平明顯高于對照組，且差異均有高度統計學意義（P＜0.01），進一步反映了膽汁酸對肝細胞的毒性作用，與國內外的文獻報道一致［17-20］。有研究通過對肝病患者進行血清TBA和CG的動態檢測，并與同期AST、GGT、膽紅素等肝功能指標進行對照研究，結果顯示：肝病患者TBA和CG陽性率最高［21］，本研究結果發現，觀察組中，TBA均為陽性，CG的陽性率達到99%，說明TBA、CG對于肝內膽汁淤積癥是一項較為特異的指標。因此，可以把TBA、CG作為中晚期妊娠的常規檢驗項目，用于ICP的篩查。

CG是主要的結合膽酸，為TBA的重要組成部分，早期的一些研究指出，肝細胞一旦病變，血液中的TBA、CG水平隨即升高，肝膽疾病患者中TBA、CG水平的升高在肝病中具有出現早、恢復慢的特點，研究還發現TBA、CG水平是診斷ICP最主要的實驗室證據，具有較高的靈敏度及特異度，TBA、CG水平的上升程度與患者病情呈顯著正相關，與傳統的肝功能檢驗指標相比具有更大的優勢［22］。本研究發現，CG、TBA水平的升高與胎兒宮內窘迫及羊水污染的發生率有明顯的相關性，CG或TBA水平升高時，胎兒宮內窘迫及羊水污染發生率均增高（P＜0.05），且當兩者水平同時增高時，胎兒宮內窘迫及羊水污染發生率的差異更為顯著（P＜0.01）。由此可見TBA、CG水平的增高會給胎兒帶來很大的危害。

綜上所述，對圍生期婦女進行血清TBA、CG及肝功能的常規檢測是非常有必要的，可以了解ICP患者肝功能的破壞程度，尤其是對TBA、CG水平的聯合檢測對了解患者的病情嚴重程度及可能發生的并發癥有很好的預見作用，尤其是妊娠中、晚期婦女，能夠及時發現ICP的存在，積極給予適當的醫學干預，不僅能有效地控制病情發展，還能改善孕婦及新生兒的預后。

［1］Phillips C，Boyd M.Intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］. Nurs Womens Health，2015，19（1）：46-57.

［2］Germain AM，Carvajal JA，GlaSinovic JC，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy：an intriguing pregnancyspecific disorder［J］.J Soc Gynecol Investig，2002，9（1）：10-14.

［3］吳妙琴，崔文芬，徐俠慧，等.53例妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床分析［J］.中國婦幼保健，2013，28（19）：3199-3201.

［4］Abu-Hayyeh S，Papacleovoulou G，Lovgren-Sandblom A，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy levels of sulfated progesterone metabolites inhibit farnesoid X receptorresulting ih a cholestatic phenotype［J］.Hepatology，2013，57（2）：716-726.

［5］中華醫學會婦產科學分會產科學組.妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（第1版）［J］.中華婦產科學雜志，2011，46（5）：391-395.

［6］Goel A，Jamwal KD，Ramachandran A，et al.Pregnancy-related liver disorders［J］.J Clin Exp Hepatol，2014，4（2）：151-162.

［7］周蘭，漆洪波，羅欣.早發型妊娠期肝內膽汁淤積癥患者的臨床生化特點及圍產結局分析［J］.中華婦產科雜志，2013，48（1）：20-24.

［8］錢燕，錢佩蘭，郭麗云，等.妊娠期肝內膽汁淤積癥血清膽汁酸與肝功能檢測的臨床意義［J］.中國實用醫藥，2012，7（7）：22-23.

［9］Papacleovoulou G，Abu-Hayyeh S，Nikolopoulou E，et al. Maternal cholestasis during pregnancy programs metabolic disease in offspring［J］.J Clin Invest，2013，123（7）：3172-3181.

［10］Henderson CE，Rezai S，Julien SA，et al.Intrahepatic cholestasisofpregnancy［J］.ObstetGynecol，2014，124（6）：1210.

［11］Reyes H.The spectrum of liver and gastrointestinal disease seen in cholestasis of pregnancy［J］.Gastroenterology Clinics of North Am，1992，4（2）：905-907.

［12］黃延風.膽汁酸的毒性作用［J］.國際檢驗醫學雜志，2006，27（2）：152-153.

［13］張晨鴻.早發妊娠期肝內膽汁淤積癥對產婦和圍生兒預后的影響分析［J］.中外醫學研究，2015，13（22）：49-50.

［14］黃頌軍.妊娠期肝內膽汁淤積癥的早期干預與妊娠結局分析［J］.中外醫學研究，2014，12（4）：135-136.

［15］Song X，Vasilenko A，Chen Y，et al.Tanscriptional dynamics of bile salt export pump during pregnancy：mechanisms and implications inintrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Hepatology，2014，60（6）：1993-2007.

［16］連敏，馬雄.膽汁淤積性肝病的診斷與治療［J］.中華肝臟病雜志，2015，23（8）：564-568.

［17］Pathak B，Sheibani L，Lee RH.Cholestasis of pregnancy［J］. Obstet Gynecol Clin North Am，2010，37（2）：269-282.

［18］孫迎軍.生化指標檢測對妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床意義［J］.中國實用醫藥，2011，6（30）：129-130.

［19］莫榮容，周明釗.膽汁淤積性肝病的診斷和治療進展［J］.中國醫藥科學，2014，4（3）：44-47.

［20］王婷婷，楊海瀾，韓方，等.醫院近七年剖宮產率及剖宮產指征的變化［J］.中國醫藥，2014，9（7）：1048-1050.

［21］KenyonAP，ShennanA.Obstetriccholestasis［J］.FetalMatern Med Rev，2009，20：119-142.

［22］王曼，孫鳳霞.膽汁淤積性肝病并發皮膚瘙癢的發病機制及治療進展［J］.臨床肝膽病雜志，2014，30（11）：1208-1211.

Changes and clinical significance of the serum biochemical indicators in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy

RUAN HongyingWANG DongjunWU Xinling▲
Department of Obstetrics and Gynecology，the First People's Hospital in Urumqi City，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi830011，China

Objective To investigate the changes and clinical significance of serum biochemical parameters in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP）.Methods All 62 patients with ICP admitted in the First People's Hospital in Urumqi City（"our hospital"for short）from January 2012 to December 2013 were selected as the observation group，62 cases of healthy pregnant women in our hospital at the same period were chosen as the control group.Levels of serum total bile acid（TBA），alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），γ-glutamyl endopeptidase（GGT）in two groups were detected by Hitachi 7600 automatic biochemical analyzer；CG（CG）levels were detected by radioimmunoassay and the occurrence of fetal distress and amniotic fluid pollution in ICP patients with different levels of TBA，CG were compared.Results Compared with the control group，TBA，CG of the observation group were significantly increased，the differences were statistically significant（P＜0.01）；ALT，AST，GGT of the two groups had statistically significant differences（P＜0.01）.The abnormal condition of biochemical indicators in the observation group were:62 cases of TBA（100.0%），61 cases of CG（98.4%），55 cases of ALT（88.7%），52 cases of AST（83.9%），and 40 cases of GGT（64.5%）.With the raise of serum CG or TBA，the incidence rate of fetal distress and amniotic fluid pollution were significantly increased，the differences were statistically significant（P＜0.05），and with the raise of serum TBA and CG，incidence rate of fetal distress and amniotic fluid pollution in the observation group were increased obviously（P＜0.01）.Conclusion Routine detection of serum TBA，CG and liver function for perinatal women is very necessary，it can be used as conventional test items in late pregnancy，screening for the ICP，and combined determination of TBA and CG can better reflect the impact of ICP on the fetus.

Intrahepatic cholestasis；Bile acid；Pregnancy；Liver function

R714.255

A

1673-7210（2015）12（b）-0056-04

2015-09-13本文編輯：任念）

新疆維吾爾自治區烏魯木齊市衛生局科學技術計劃項目（201317）。

阮紅英，女，副主任醫師，主要從事婦產科方面的研究。