朗格漢斯細胞組織細胞增生癥6例臨床病理分析

邱立　柳玉紅　溫壽青　汪春福　陳蕾　龔靜青

廣東省深圳市寶安區人民醫院，廣東深圳518101

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥6例臨床病理分析

邱立柳玉紅溫壽青汪春福陳蕾龔靜青

廣東省深圳市寶安區人民醫院，廣東深圳518101

目的探討朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）臨床病理特點、免疫表型及預后特點。方法分析6例兒童LCH的臨床資料及組織病理學特點，同時用免疫組化染色觀察LCH的免疫表型，并結合文獻復習。結果男性4例，女性2例，年齡最小23 d，最大13歲。組織學改變：受累器官內朗格漢斯細胞彌漫增生，細胞中等偏大，核呈卵圓形、腎形，可見核折疊。免疫組化：朗格漢斯細胞S-100、CD68和CD1α（+），LCA、CK、CD3、CD5、CD20（-）。結論LCH臨床表現復雜，診斷需要結合臨床表現、影像學檢查及組織病理學檢查。該病患兒預后差別較大，取決于發病年齡、受累器官多少、器官功能受損嚴重性。

朗格漢斯組織細胞增生癥；病理分析；免疫表型

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種因朗格漢斯細胞（Langerhans cell）克隆性彌漫增生浸潤，導致器官功能障礙為特征的罕見腫瘤性疾病，曾用名嗜酸性肉芽腫、組織細胞增生癥X、Langerhans細胞肉芽腫病等，其發病率約為5/100萬，在任何年齡階段均可發病，但主要患者人群見于低齡兒童，男性較為多見（男女之比約為1.6～2∶1）。因其起病癥狀較隱匿，臨床表現復雜多樣，病情多變，容易導致臨床醫生的誤診。本文收集廣東省深圳市寶安區人民醫院（以下簡稱“我院”）診治的6例LCH，對其臨床體征、病理學特征以及免疫組化表達情況進行整理分析，結合文獻探討其發病機制、病理診斷、鑒別診斷及預后，以提高對該病的認識。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集6例LCH患兒均為2006年2月～2014年2月收治入我院的病理確診病例，查閱并整理臨床病歷資料并電話隨訪患兒情況。

1.2方法

所有標本經4%中性甲醛溶液固定12 h，骨組織預先經脫鈣處理，常規脫水、石蠟包埋切片，行HE染色，光鏡觀察。采用羅氏（Roche）全自動免疫組化儀。一抗包括CD68、S-100、CD1α、LCA、CK、CD20、CD79a、CD3、ALK和Ki-67，均為單克隆即用型抗體，以上試劑均購自廣州安必平醫藥科技有限公司。PBS液替代一抗做陰性對照，用標準陽性片做陽性對照，染色步驟過程按試劑盒及機器標準程序完成。細胞質和/或細胞核有深棕色細顆粒附著視為陽性表達。

2　結果

2.1臨床資料

6例患兒，男4例，女2例，發病年齡為23 d～13歲。6例均為首次發病，其中4例為單發病灶，2例為多發病灶。見表1。

表16　例朗格漢斯細胞組織細胞增生癥患者臨床資料

2.2組織學觀察

光鏡下可見朗格漢斯細胞彌漫性增生，分布疏密不均；細胞呈圓形、卵圓形，中等大小，胞漿偏少，胞質粉染，界限不清；核呈圓形、卵圓形、腎形或不規則形，部分可見核溝、核凹陷及核折疊，核膜薄，染色質細膩，核仁不明顯。病例2可見散在多核巨細胞分布其間（圖1A）；病例5腫瘤細胞核可見明顯的核溝和不規則扭曲，異型性不明顯，核分裂象少見（圖1B），病變區域內可見較多嗜酸性粒細胞、淋巴細胞分布其間，間質富于小血管。

圖1　朗格漢斯細胞組織細胞增生癥光鏡下組織學圖像（HE染色）

2.3免疫組化

6例病變內朗格漢斯細胞CD1α（圖2A）、CD68和S-100（圖2B）均為（+）；病例1、5 p53呈弱（+），病例2、3、4、6為（-）；各例Ki-67增殖指數為5%～10%；各例LCA、CK、CD20、CD79a、CD3、ALK標記均為（-）。

圖2　朗格漢斯細胞組織細胞增生癥光鏡下免疫組化圖像

2.4病例隨訪情況

本組6例患兒中2例（病例3、病例6）在6個月內死亡（年齡均＜1歲，病例6為多發病灶），1人（病例4）放棄治療出院，電話追訪得知患兒在1年內死亡。其余3例經綜合治療后目前暫未復發，患者一般情況尚可，還需繼續觀察。

3　討論

朗格漢斯細胞是一類正常狀態下存在于皮膚和黏膜基底層的細胞，屬于組織細胞系統，是一種特化的樹突狀細胞［1］。有觀點認為，其處在樹突狀細胞發育過程中的不成熟階段，一旦激活，可將特異性抗原呈遞給C細胞［2］。LCH原來曾稱為“組織細胞增生癥X”和“Langerhans細胞肉芽腫病”，是一類起源于朗格漢斯細胞并繼而克隆性增生導致的腫瘤性疾病，其腫瘤細胞保持了朗格漢斯細胞的免疫表型和超微結構特征。在2008年WHO腫瘤分類中，LCH被歸于組織細胞和樹突狀細胞腫瘤中的一類。

3.1發病機制

研究發現，LCH中朗格漢斯細胞呈單克隆增殖性改變，明確提示其為一種腫瘤性增生疾病［3-4］。但本病病因及發病機制迄今尚未明確，可能與免疫系統功能紊亂、細胞因子介導、酶代謝功能失調、人皰疹病毒感染等因素有關［5］。有研究認為，朗格漢斯細胞的異常聚集和克隆性增生主要是免疫功能失調的后果，其中細胞因子和趨化因子在免疫調節中發揮了核心作用［6-7］。另有研究表明，LCH患者具有激活突變的原癌基因BRAF，由此更進一步證明其為一種腫瘤性疾病［8］。

3.2臨床特征

LCH臨床呈多樣化表現，是一種具有顯著異質性特征的疾病，其既可表現為單一器官系統的孤立性病變，也可是多系統進展播散性的高度惡性表現，病情可自然緩解甚至消退亦可迅速惡化。LCH包括3種臨床綜合征：“Letterer-Siwe病”（多灶性多器官多系統受累，包括骨、皮膚、肝、脾和淋巴結等）、“Hand-Schuller-Christian病”（多灶性單一系統受累，即在同一種系統器官內累及多個部位，大多為骨組織）和“孤立性嗜酸性粒細胞肉芽腫”（單一病灶，通常累及頭骨、股骨、盆骨或肋骨，少見累及淋巴結、皮膚或肺）。LCH可見于各年齡段，但兒童多發，且男性患者較多見。病變可全身多部位累及，但約90%的病例發生在頭部［9］。LCH可單獨發病，亦可繼發或伴發于其他疾病［10-11］。本組6例患者均為兒童，其中4例為男性，首次發病年齡平均為7歲，4例單發生于顱面部，1例發生于小腿皮下，1例發生于全身多處皮膚。

3.3診斷

病理切片檢查是診斷LCH的最重要依據，主要依靠組織形態學、免疫組化，必要時還可借助電鏡觀察。光鏡下朗格漢斯細胞彌漫增生分布，細胞中等偏大，為10～15 μm，細胞漿較少，細胞質淡染或嗜酸性。細胞核呈園形、卵圓形、腎形或不規則形，常見核溝、折疊和凹陷。病灶背景中可見呈散在分布的嗜酸性粒細胞及多核巨細胞。免疫組化檢測腫瘤細胞幾乎一致彌漫表達CD1α和S-100，另外可不同程度表達CD68。電鏡觀察可以找到具特征性的Birbeck小體［12］。在組織病理形態學的基礎上，如果免疫組化CD1α和S-100陽性則可確診LCH［13］。本組6例鏡下所見及免疫組化表型與文獻相同，部分病例局灶見小血管及成纖維細胞增生，病例2病灶內可見多核巨細胞顯著增生，呈散在分布。免疫組化標記CD68、CD1α和S-100均強陽性，P53表達不明顯，Ki-67增殖指數在5%～10%之間。

3.4鑒別診斷

病理醫生在確診LCH前需要和多種腫瘤及炎癥性疾病相鑒別。①朗格漢斯細胞肉瘤：細胞異型性更加顯著，核染色質異常豐富，核仁明顯，核分裂像多見。據文獻報道，每10個高倍鏡視野核分裂像計數可達30～60個，病灶背景中偶見嗜酸性粒細胞浸潤［14］。朗格漢斯細胞肉瘤免疫組化表達及電鏡同LCH。②組織細胞肉瘤：這是一種由具吞噬活性的組織細胞克隆性增生所形成的惡性腫瘤，細胞異型性明顯，免疫組化表達CD68和溶菌酶陽性，但CD1α、S-100陰性。③反應性竇組織細胞增生：竇組織細胞顯著增生但不具備朗格漢斯細胞的形態學特征，背景中沒有明顯的嗜酸性粒細胞浸潤，免疫組化CD68陽性，CD1α、S-100陰性。④骨髓炎：主要以漿細胞及中性粒細胞彌漫浸潤為主，嗜酸性粒細胞較少見，也缺乏典型的朗格漢斯細胞。⑤幼年性黃色肉芽腫：主要見于嬰幼兒，病變初期表現為皮膚的斑丘疹，當杜頓型多核巨細胞及泡沫樣組織細胞不明顯時需與LCH相鑒別；臨床表現上患者通常無發熱、肝、脾、淋巴結腫大等系統性病變；鏡下組織學特征為真皮層內組織細胞/巨噬細胞增生，核呈圓形或橢圓形，無核溝和核折疊，細胞不浸潤表皮；免疫組化標記CD68和lysozyme陽性，CD1α和S-100陰性。

3.5預后

LCH患者臨床表現多樣，其預后差別也很大，病情可以自行緩解消退，也可導致死亡，病程不能通過組織學特征預測［15］。影響預后的因素主要包括發病年齡、性別、受累器官數量以及受累器官功能障礙的嚴重程度［16］。總體而言，發病年齡小、男性、累及器官多、器官功能受損嚴重、多系統進展性發作、對治療缺乏反應是最可靠的預后指標［17］。有研究報道，多系統性LCH的5年生存率為23%，中位生存時間約為2.1年，病變累及到肝及造血系統的患者死亡率較高［18-19］。

LCH是一種少見的腫瘤性疾病，其好發人群年齡有明顯傾向性，其發病初期癥狀較隱匿且臨床表現多樣，因此需引起臨床醫生足夠的重視，加深對該病的認識。對該病及時準確的診斷和規范化的治療對提高患者的生存率及生存質量起著至關重要的作用。

［1］Allen CE，Li L，Peters TL，et al.Cell-specific gene expression in Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct profilecomparedwithepidermalLangerhanscells［J］. J Immunol，2010，184（8）：4557-4567.

［2］張嘉，王旖旎，王昭.朗格漢斯細胞源性腫瘤研究進展［J］.中國實驗血液學雜志，2012，20（4）：1042-1046.

［3］Hu JC，Ra S，Gutierrez MA.Cutaneous Langerhans cell histiocytosis in an elderly woman［J］.Dermatol Online J，2010，16（10）：6.

［4］Sayhan S，Altinel D，Erguden C，et al.Langerhans cell histiocytosis of the cervical spine in an adult：a case report［J］.Turk Neurosurg，2010，20（3）：409-412.

［5］Wilejto M，Abla O，Hervier B，et al.Langerhans cell histiocytosis andErdheimChesterdisease［J］.CurrOpinRheumatol，2012，24（1）：90-96.

［6］Garabedian L，Struyf S，Opedenakker G，et al.Langerhans cell histiocytosis：a cytokine/chemokine-mediated disorder？［J］.Eur Cytokine Netw，2011，22（3）：148-153.

［7］Wilejto M，Abla O，Erguden C，et al.Langerhans cell histiocytosis and Erdheim-Chester disease［J］.Curr Opin Rheumatol，2012，24（1）：90-96.

［8］Takahashi T，Yoshimoto M，Kondoh N.Spontaneously regressed Langerhans cell histiocytosis of lymph nodes in an elderly patient［J］.Intern Med，2007，46（20）：1757-1760.

［9］Régis A，Ben Salem D，Lambert A，et al.Concomitantpulmonary Langerhans cell histiocytosis and malignant lymphoma：report of two cases［J］.J Radiol，2009，90（1）：66-68.［10］Sapkas G，Papadakis M.Vertebral Langerhans cell histiocytosis in an adult patient：case report and review of literature［J］.Am Acta Orthop Belg，2011，77（2）：260-264.

［11］馬小開，王圣應.甲狀腺朗格漢斯組織細胞增生癥一例［J］.中華內分泌外科雜志，2013，7（1）：79-80.

［12］許霞，劉衛平，楊群培，等.Langerhans細胞組織細胞增生癥258例臨床病理特征及免疫表型分析［J］.中華病理學雜志，2012，41（2）：91-93.

［13］Dziegiel P，Dolilńska-Krajewska B，Dumańska M，et al. Coexpression of CD1a，langerin and Birbeck's granules inLangerhans cell histiocytoses（LCH）in children：ultrastructuraland immunocytochemical studies［J］.Folia Histochem Cytobiol，2007，45（1）：21-25.

［14］Madrigal-Martínez-Pereda C，Guerrero-Rodríguez V，Guisado-Moya B，et al.Langerhans cell histiocytosis：literature reviewand descriptive analysis of oral manifestations［J］.Med OralPatol Oral Cir Bucal，2009，14（5）：222-228.

［15］Ulivieri S，Oliveri G，Filosomi G.Solitary Langerhans cellhistiocytosis orbital lesion：case report and review of the literature［J］.Neurocirugia（Astur），2008，19（5）：453-455.

［16］Ng Wing Tin S，Martin-Duverneuil N，Idbaih A，et al. Efficacy of vinblastin in central vervous system Langerhans cell histiocytosis：a nation wide retrospective study［J］. Orphanet J Rare Dis，2011，6（1）：83-89.

［17］Braier J，Latella A，Balancini B，et al.Outcome in children withpulmonary Langerhans cell Histiocytosis［J］. Pediatr BloodCancer，2004，43（7）：765-769.

［18］Kotecha R，Ventramani R，Jubran RF，et al.Clinical outcomes of radiantion therapy in the management of Langerhans cell Histiocytosis［J］.Am J Clin Oncol，2013，28（6）：365-369.

［19］Szturz P，Adam Z，Rehuk Z，et al.Lenalidomide proved effective in multisystem Langerhans cell histiocytosis［J］. Acta Oncol，2012，51（3）：412-415.

Clinicopathologic analysis of 6 cases with Langerhans cell histiocytosis

QIU LiLIU YuhongWEN ShouqingWANG ChunfuCHEN LeiGONG Jinqing
Bao'an People's Hospital of Shenzhen City，Guangdong Province，Shenzhen518101，China

Objective To study the clinicopathologic characteristics，immunophenotype and prognosis of Langerhans cell histiocytosis（LCH）.Methods Clinical and pathological features were studied in 6 cases of children with LCH，while the immunohistochemical staining was performed to observe the LCH immune phenotype，and combined with the literatures review.Results There were 4 males and 2 females.The youngest was 23-day-old and the oldest was 13 years.Histological changes included:diffused distribution of Langerhans cells，the cells were medium to relatively large，the nucleuses were round，oval，bean-like or folded in shape.Immunohistochemical staining showed that Langerhans cells expressed S-100，CD68 and CD1α，but been negative for LCA，CK，CD3，CD5 and CD20.Conclusion LCH presents complex clinical symptoms.The diagnosis needs a combination of clinical features，image examination and histopathological characters.The prognosis of LCH is various，depending on the age，the number of infiltratedorgans and the function of infiltrated organs.

Langerhans cell histiocytosis；Pathology analysis；Immunophenotyping

R733

A

1673-7210（2015）05（b）-0161-04

2015-01-20本文編輯：程銘）

廣東省深圳市寶安區科技計劃項目（2012015）。