屠呦呦：千金一“諾”的真相

馨竹+萇清

不久前的一天，屠呦呦錯(cuò)過了一個(gè)打進(jìn)家里來的電話。事后她才知道，那是一個(gè)來自斯德哥爾摩的重要的電話。

2015年10月5日17時(shí)30分，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院正式宣布，將2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予中國藥學(xué)家屠呦呦，以及另兩名科學(xué)家——愛爾蘭的威廉·坎貝爾和日本的大村智，以表彰他們?cè)诩纳x疾病治療研究方面取得的成就。

在這一消息迅即刷遍微博和微信，在互聯(lián)網(wǎng)上漫天飛的時(shí)候，85歲的屠呦呦自己卻渾然不知。直到一個(gè)多小時(shí)之后，她才從同事處得知自己獲獎(jiǎng)的消息。隨后，她又通過看電視新聞確認(rèn)，自己成為中國本土獲得諾貝爾自然科學(xué)獎(jiǎng)的第一人。當(dāng)晚19點(diǎn)多，屠呦呦家里已經(jīng)來了登門采訪的記者，此時(shí)，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)的官方電話再次打了進(jìn)來——這一次，屠呦呦親自聽到了“準(zhǔn)信兒”。

剛得知獲獎(jiǎng)的消息時(shí)，屠呦呦覺得有點(diǎn)突然。就在不久前，哈佛大學(xué)邀請(qǐng)她10月1日去參加本年度沃倫·阿爾珀特獎(jiǎng)的頒獎(jiǎng)儀式和研討會(huì)，由于身體原因，她并沒有前往出席。即使已經(jīng)于四年前獲得了有“諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之稱的拉斯克獎(jiǎng)，如今諾獎(jiǎng)的到來，仍讓她覺得有點(diǎn)“猝不及防”。

10月6日下午，屠呦呦的名字已經(jīng)隨“諾貝爾獎(jiǎng)”“青蒿素”等字眼傳遍了中國的大街小巷，而記者進(jìn)入屠呦呦在北京所居住的小區(qū)時(shí)，這里并不寬敞的道路卻如往常一樣寧靜。屠呦呦很少外出，平時(shí)大多數(shù)時(shí)間待在家里寫作，只是偶爾由丈夫李廷釗陪伴，在樓下走動(dòng)，活動(dòng)筋骨。

今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng)金共800萬瑞典克朗（約合92萬美元），屠呦呦將因其“有關(guān)瘧疾新療法的發(fā)現(xiàn)”而獲得獎(jiǎng)金的一半，另外兩名科學(xué)家將共享獎(jiǎng)金的另一半。面對(duì)記者，屠呦呦操著有濃郁江浙口音的普通話說，“獲得諾貝爾獎(jiǎng)，當(dāng)然是一件大喜事。這不僅僅是我個(gè)人的榮譽(yù)， 更是國際社會(huì)對(duì)中國科學(xué)家群體的認(rèn)可。與獲獎(jiǎng)相比， 我一直感到欣慰的是，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥啟發(fā)下發(fā)現(xiàn)的青蒿素已經(jīng)拯救了全球數(shù)以百萬計(jì)瘧疾病人的生命。”在談及青蒿素藥物開發(fā)的過程時(shí)，屠呦呦總是特別強(qiáng)調(diào)團(tuán)隊(duì)的作用。“這次得獎(jiǎng)是中國科學(xué)家的集體榮譽(yù)。沒有一個(gè)領(lǐng)域能夠獨(dú)立解決所有的問題，各個(gè)方面都要配合，取長補(bǔ)短很重要。”回憶起當(dāng)年對(duì)青蒿素研究的歷程，她幾乎每段話里都要用到“合作”兩個(gè)字。

發(fā)現(xiàn)

1951年春天，屠呦呦從寧波中學(xué)高中畢業(yè)后，考入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系（現(xiàn)北京大學(xué)藥學(xué)院，隸屬于北大醫(yī)學(xué)部），她選擇了一個(gè)冷門的專業(yè)——生藥學(xué)。“不僅當(dāng)時(shí)比較冷門，現(xiàn)在還是冷門。”她當(dāng)即糾正了在場有人說生藥學(xué)“當(dāng)時(shí)冷門”的插話。1955年從北醫(yī)畢業(yè)時(shí)，中國中醫(yī)研究院（現(xiàn)中國中醫(yī)科學(xué)院）剛剛成立，于是，她就被分配到中醫(yī)研究院的中藥研究所工作，一干就是一輩子。

“當(dāng)年，按照毛主席提出的‘西學(xué)中的精神，辦了一個(gè)學(xué)習(xí)班，希望有西醫(yī)工作經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員參加，我來到中醫(yī)研究院中藥所后，就參加了兩年半的‘西學(xué)中班。確實(shí)，學(xué)完了之后還是很有收獲的，當(dāng)時(shí)的一些中醫(yī)老大夫都是從全國各地請(qǐng)來的，像蒲輔周，他后來成為周總理的保健醫(yī)生。”談起過去的經(jīng)歷，屠呦呦提到的很多詞聽起來都很有年代感。她的獲獎(jiǎng)，似乎注定要開啟一段塵封的記憶，也重新挑起諸多爭議。“我在北醫(yī)讀書期間就學(xué)習(xí)了‘本草，在這個(gè)基礎(chǔ)上又系統(tǒng)學(xué)習(xí)了中醫(yī)藥，從中得到很多思路。從祖先古代的經(jīng)驗(yàn)來找，經(jīng)驗(yàn)還是很多的。”這些經(jīng)驗(yàn)為她后來研究抗瘧藥物打下扎實(shí)的基礎(chǔ)。

20世紀(jì)60年代美越戰(zhàn)爭期間，瘧疾肆虐，耐藥的惡性瘧在越南流行，引起部隊(duì)嚴(yán)重的非戰(zhàn)斗性減員。中國在越共的請(qǐng)求下開始在軍內(nèi)開展抗瘧藥的研究。為此，1967年5月23日至5月30日，國家科委和總后勤部共同組織召開了瘧疾防治藥物研究工作會(huì)議， 有關(guān)部委、軍委總部直屬部門等從事瘧疾藥物研究、試制、生產(chǎn)和現(xiàn)場防治工作的37個(gè)單位、88名代表參加了這次會(huì)議。因涉及保密，會(huì)議將這一全國協(xié)作任務(wù)稱為“523項(xiàng)目”。全國有七大省市參與了這個(gè)項(xiàng)目，資料顯示，他們?cè)诔跗诳偣埠Y選了化合物、中草藥等4萬多種。

1969年，“523辦公室”的領(lǐng)導(dǎo)提出，希望中醫(yī)研究院能參加此項(xiàng)任務(wù)。屠呦呦回憶說，“院領(lǐng)導(dǎo)當(dāng)即表示，雖然處于文化大革命，中國中醫(yī)研究院科研工作全部停頓，但我們不能推辭，要盡最大努力承擔(dān)工作。”

屠呦呦畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，又有從事中醫(yī)藥研究工作的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)時(shí)在大多數(shù)學(xué)術(shù)權(quán)威都被打倒的情況下，她被委任為組長，負(fù)責(zé)重點(diǎn)進(jìn)行中草藥抗瘧疾的研究，那年她39歲。最初的小組成員只有余亞綱、郎林福兩人。據(jù)相關(guān)人員回憶，由于文化大革命期間科研人員的職稱評(píng)定被耽擱，他們的職稱從開始這項(xiàng)研究時(shí)起一直到1978年的資料顯示，都是“助理研究員”。

一進(jìn)入“523項(xiàng)目”屠呦呦就積極投入工作，按照毛主席“中醫(yī)藥是個(gè)偉大寶庫”的思想，她從系統(tǒng)搜集整理歷代書籍、本草入手，又翻遍了建院以來的人民來信、地方經(jīng)驗(yàn)匯集，還請(qǐng)教了當(dāng)時(shí)院里的著名大夫。用了三個(gè)月的時(shí)間，在2000余方的基礎(chǔ)上，整理出一個(gè)640余個(gè)方藥為主的《抗瘧方藥集》，油印成冊(cè)，并于當(dāng)年4月送到全國“523辦公室”，請(qǐng)他們轉(zhuǎn)給承擔(dān)任務(wù)的七大省市共同發(fā)掘。

與此同時(shí)，屠呦呦從中挑選出要研究的中藥，提取后送236部隊(duì)（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院）做藥效試驗(yàn)。但是到1970年年中，他們篩選的近百種中藥，包括青蒿在內(nèi)都沒有達(dá)到理想的結(jié)果。其時(shí)，屠呦呦因另有任務(wù)而中斷了抗瘧疾藥的研究工作，其他組員也因故先后調(diào)離中藥所的“523項(xiàng)目組”，中藥研究所的“523”工作也因此中斷。

1971年6月，全國“523領(lǐng)導(dǎo)小組”由原來的國家科委、中國人民解放軍總后勤部、國防科工委、衛(wèi)生部、化工部、中國科學(xué)院6個(gè)部門改為由衛(wèi)生部、總后衛(wèi)生部、化工部和中國科學(xué)院三部一院領(lǐng)導(dǎo)。在衛(wèi)生部領(lǐng)導(dǎo)的敦促下，中藥所重新組織力量進(jìn)行藥物篩選，屠呦呦仍擔(dān)任組長，并與鐘裕蓉等其他組員繼續(xù)提取和篩選了120余種中藥，都沒有獲得滿意的結(jié)果。考慮到此前中藥青蒿曾出現(xiàn)過68%的抑制率，所以他們又對(duì)青蒿進(jìn)行復(fù)篩，但發(fā)現(xiàn)結(jié)果不好，復(fù)篩時(shí)只有40%甚至12%的抑制率，于是又放棄了青蒿。

1971年下半年，屠呦呦發(fā)現(xiàn)東晉葛洪《肘后備急方》中記述用青蒿抗瘧是通過“青蒿一握、絞汁服”，而不是傳統(tǒng)中藥“水煎”的方法來用藥的，她由此悟及用這種特殊的方法可能是“有忌高溫破壞藥物效果”。據(jù)此，她改用低沸點(diǎn)溶劑，得到“醚中干”（乙醚提取的中性部分）的化學(xué)有效部位。經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)，最終分離獲得第191號(hào)青蒿中性提取物樣品，顯示對(duì)鼠瘧原蟲100%抑制率的令人驚喜的結(jié)果，在當(dāng)年底的猴瘧試驗(yàn)中，也得到相同效果。

會(huì)戰(zhàn)

在那個(gè)特殊的年代，不要說知識(shí)產(chǎn)權(quán)了，即使以個(gè)人的名義發(fā)表研究結(jié)果也要冒很大的政治風(fēng)險(xiǎn)。1972年3月，按照“523辦公室”的安排，屠呦呦以研究小組代表的身份報(bào)告了青蒿中性提取物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，她報(bào)告的題目是：“用毛澤東思想指導(dǎo)抗瘧中草藥工作”。她報(bào)告的青蒿乙醚中性粗提物對(duì)鼠瘧、猴瘧抑制率達(dá)100%的結(jié)果，令全場振奮。

在其后對(duì)青蒿粗提物的臨床觀察中，屠呦呦不僅帶頭試服，還親自攜藥去海南昌江瘧區(qū)現(xiàn)場，驗(yàn)證治療效果。當(dāng)年11月，她在北京“523”的全國會(huì)議上報(bào)告了“30例青蒿抗瘧全部有效”的療效總結(jié)后，引起了其他一些參會(huì)單位的關(guān)注。

就在屠呦呦帶隊(duì)在海南島觀察乙醚中性提取物的臨床療效期間，組里其他成員倪慕云、鐘裕蓉等人在所里進(jìn)行有效單體的分離。1972年11月從中獲得幾個(gè)結(jié)晶，12月初，確認(rèn)Ⅱ號(hào)結(jié)晶是活性成分，因而被稱為“青蒿素Ⅱ”，后定名為“青蒿素”，應(yīng)用至今。

當(dāng)時(shí)，在屠呦呦研究小組工作的啟發(fā)下，全國數(shù)家單位在“523辦公室”的領(lǐng)導(dǎo)和支持下，繼續(xù)努力從青蒿（黃花蒿）中分離青蒿素。其中，山東省中醫(yī)藥研究所魏振興等人從泰安地區(qū)采集的黃花蒿中提取出7種結(jié)晶，第5號(hào)結(jié)晶因抗瘧有效命名為“黃花蒿素”。云南省藥物研究所的羅澤淵發(fā)現(xiàn)“苦蒿”（大頭黃花蒿）的乙醚提取物有抗瘧效果，復(fù)篩后結(jié)果一樣。后來他們邊篩邊提取，1973年4月，羅澤淵分離得到抗瘧有效單體，并命名為“苦蒿結(jié)晶Ⅲ”，后改稱為“黃蒿素”。在屠呦呦小組提取到的青蒿素Ⅱ進(jìn)行臨床驗(yàn)證過程中遇到困難時(shí)，黃蒿素于1974年下半年在廣東中醫(yī)學(xué)院李國橋的臨床驗(yàn)證中顯示對(duì)惡性瘧有極佳的療效。這進(jìn)一步引起了“523辦公室”的重視，并帶動(dòng)了1975年的全國大會(huì)戰(zhàn)。

早在1972年11月得到青蒿素后，屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)即著手對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)的測定工作，通過與中科院上海有機(jī)所、中科院生物物理所的合作，到1975年底，確定了青蒿素的立體構(gòu)型。直至1977年，經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)，才以青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組的名義在《科學(xué)通報(bào)》上首次發(fā)表了青蒿素的結(jié)構(gòu)，隨后就被美國的《化學(xué)文摘》收載。

在數(shù)十個(gè)單位、數(shù)百余位研究人員和管理人員的共同努力下，青蒿素在較短的時(shí)間內(nèi)開發(fā)成為一個(gè)與以往抗瘧藥化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的抗瘧新藥，后來又在多個(gè)單位的研究人員共同努力下，開發(fā)成功青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素及其復(fù)方等大量有效的一線抗瘧藥，在全球范圍內(nèi)挽救了數(shù)百萬瘧疾患者的生命，成為中國科研團(tuán)隊(duì)在當(dāng)年科研設(shè)施落后、資金匱乏的條件下創(chuàng)造出的對(duì)世界醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)重大貢獻(xiàn)。

2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予屠呦呦、威廉·C·坎貝爾和大村智，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了治療瘧疾的開創(chuàng)性療法和治療線蟲感染的新療法。寄生蟲病干百年來始終困擾著人類，對(duì)世界貧困人口的影響尤其嚴(yán)重。河盲癥和淋巴絲蟲病就是兩種由寄生蟲導(dǎo)致的疾病。河盲癥（盤尾絲蟲病）會(huì)造成患者角膜感染，最終導(dǎo)致失明。淋巴絲蟲病會(huì)導(dǎo)致慢性腫脹、象皮病（淋巴水腫）以及陰囊鞘膜積液，造成終生的紅斑并致殘，全球感染該病的人約有1億。英國人坎貝爾與日本人大村智發(fā)現(xiàn)的阿維菌素，從根本上降低了上述兩種病的發(fā)病率，對(duì)其他寄生蟲疾病也有顯著的控制效果。瘧疾的傳統(tǒng)療法是氯喹或奎寧。但在上世紀(jì)60年代，這兩種藥的藥效開始減弱，瘧疾的發(fā)病率因而再次升高。中國科學(xué)家屠呦呦從傳統(tǒng)中草藥里找到了戰(zhàn)勝瘧疾的新療法。她通過大量實(shí)驗(yàn)鎖定了青蒿這種植物，成功提取出了青蒿中的有效物質(zhì)，之后命名為青蒿素。盡管青蒿素的發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)龐大規(guī)模的協(xié)同工作，但屠呦呦是這個(gè)團(tuán)隊(duì)里認(rèn)定青蒿素的療效并且是找到其正確提取方法的第一人。

貢獻(xiàn)

在青蒿素發(fā)現(xiàn)過程中，屠呦呦的主要貢獻(xiàn)可以歸結(jié)為：最先提取出了對(duì)鼠瘧具有100%抑制率的青蒿乙醚中性粗提物，這也是整個(gè)青蒿素研發(fā)過程中最為關(guān)鍵的一步，并且初步驗(yàn)證了粗提物對(duì)瘧疾具有良好的的療效，在青蒿素的結(jié)構(gòu)測定過程中做了一定的工作并且承擔(dān)了多個(gè)單位協(xié)作、溝通的橋梁作用。

哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院免疫學(xué)和傳染病疾病研究中心主席戴安·威斯（Dyann Wirth）評(píng)價(jià)道：“如果討論科學(xué)發(fā)現(xiàn)的成功轉(zhuǎn)化，青蒿素是上個(gè)世紀(jì)最成功的例子之一，這項(xiàng)工作是基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為藥物并成功挽救生命的經(jīng)典案例。威斯所說的轉(zhuǎn)化，正是后期中國發(fā)明的多種青蒿素類藥物在全球的廣泛應(yīng)用，這一全球公共衛(wèi)生成就，讓諾貝爾獎(jiǎng)開始青睞屠呦呦等人早期的發(fā)現(xiàn)工作。

作為發(fā)現(xiàn)青蒿素的代表性人物，屠呦呦近年來才開始獲得國際科學(xué)界的贊譽(yù)——直至獲得2015年度的諾貝爾獎(jiǎng)，這是對(duì)中國科學(xué)家對(duì)人類健康做出貢獻(xiàn)的認(rèn)可。不過，在這一特定歷史條件下的會(huì)戰(zhàn)式科研項(xiàng)目中，很多科學(xué)工作者為青蒿素研發(fā)做出的貢獻(xiàn)也是顯著的。

“青蒿素出來那么多年了，整體成果是大協(xié)作的產(chǎn)物，當(dāng)年的協(xié)作單位和參與者從不同方面做出了各自的貢獻(xiàn)。”屠呦呦說，“所以，我一直在說，能不能以青蒿素做一個(gè)解剖，從里面吸取一些有意義的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)？21世紀(jì)，現(xiàn)代科學(xué)是與時(shí)俱進(jìn)的、不斷發(fā)展的，你拿現(xiàn)在科學(xué)的觀點(diǎn)、手段再來挖掘中醫(yī)藥的寶庫，就能發(fā)現(xiàn)一些更好的東西出來。

實(shí)際上，屠呦呦引起中國人的關(guān)注是從四年前她獲得拉斯克獎(jiǎng)開始的。從那時(shí)起，80多歲高齡的屠呦呦就一直對(duì)外界的關(guān)注保持著超乎尋常的頑強(qiáng)抵抗。“青蒿素的成績屬于科研團(tuán)隊(duì)中的每一個(gè)人，屬于中國科學(xué)家群體。這也是標(biāo)志著中醫(yī)藥走向世界的一項(xiàng)榮譽(yù)。”四年過去了，如今，不論在什么場合被要求發(fā)表感言，屠呦呦的“腔調(diào)”還保持著和獲得拉斯克獎(jiǎng)的時(shí)候一致。

面對(duì)各種提問，屠呦呦最慣常的回答方式就是拿出書來推薦給提問者看。“你看我的這本書就夠了，”她拿出自己編著的《青蒿及青蒿素類藥物》說，“這是‘十一五國家重點(diǎn)圖書，化工出版社出版，綠皮的，吳階平作序，宋健題詞。”作為科學(xué)家的屠呦呦，只愿意用這本260頁厚的學(xué)術(shù)著作來與世界對(duì)話，對(duì)于更多其他的，她似乎無話可說。

屠呦呦的名字本身并不“沉默”，呦呦，是鹿鳴的聲音，典出《詩經(jīng)》。打開《青蒿及青蒿類藥物》一書，第一頁就是那句詩：“呦呦鹿鳴，食野之蒿。”這個(gè)人名和這種植物，兩千多年前就以奇特的方式聯(lián)系在一起，為一個(gè)科學(xué)家的故事增添了幾分令人遐想的詩意。如今，當(dāng)諾貝爾自然科學(xué)獎(jiǎng)第一次頒發(fā)給一位中國本土科學(xué)家的時(shí)候，立即在這個(gè)古老國家引起一次轟動(dòng)性新聞，同時(shí)它也引出了各種各樣的故事和話題。

屠呦呦顯然知道諾貝爾獎(jiǎng)的分量，她雖然因?yàn)樯眢w方面的原因缺席了本月剛剛在哈佛大學(xué)舉行的沃倫·阿爾波特獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)儀式，但她現(xiàn)在已經(jīng)開始考慮去瑞典參加諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮。雖然諾貝爾獎(jiǎng)總是強(qiáng)調(diào)它獎(jiǎng)勵(lì)的是科學(xué)家個(gè)人，可是屠呦呦覺得，自己是屬于這個(gè)國家的——“這次能去盡量去，因?yàn)榈降走€是代表咱們中國。”