索拉非尼治療晚期肝癌患者的有效性及安全性研究

曾芳玲

（湖湘中醫(yī)腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410000）

索拉非尼治療晚期肝癌患者的有效性及安全性研究

曾芳玲

（湖湘中醫(yī)腫瘤醫(yī)院，湖南 長沙 410000）

目的 評價分析應(yīng)用索拉非尼對晚期肝癌患者進(jìn)行治療的有效性和安全性。方法 選擇我院收治的該類患者作為研究對象，應(yīng)用索拉非尼進(jìn)行治療，將患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)性評價分析。結(jié)果 56例患者進(jìn)行RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價，48例患者穩(wěn)定，8例進(jìn)展；16例患者ECOG評分得到改善；患者用藥不良反應(yīng)主要發(fā)生在服藥后1～2周左右。74例研究對象中有15例分別發(fā)生3～4級不等的不良反應(yīng)，其中10例患者由于耐受性較差減少藥物劑量，有3例停藥。所有藥物不良反應(yīng)癥狀通過減少劑量并進(jìn)行相應(yīng)的對癥支持治療后，基本得到緩解。結(jié)論 應(yīng)用索拉非尼治療晚期肝癌，可以延長患者的腫瘤無進(jìn)展生存時間，患者具有良好的耐受性，安全性高，具有極大的推廣應(yīng)用價值。

索拉非尼；晚期肝癌；療效

近年來，肝癌具有較高的發(fā)病率，嚴(yán)重影響患者健康和生命安全，尤其是晚期肝癌患者治療難度較大。索拉非尼是德國專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)所研制而成的小分子多靶點生物靶向治療新藥，該藥是口服使用的多激酶抑制劑，可以同時作用于多個靶點，可以實現(xiàn)針對多種腫瘤細(xì)胞的抑制效果。實踐研究表明，該藥不僅能夠直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還可以在抑制血管新生的同時，間接抑制腫瘤細(xì)胞生長［1-2］。國外臨床研究表明，該藥可以顯著延長晚期肝癌患者的生存期，且具有良好的耐受性［3］。我院積極開展該項研究，應(yīng)用索拉非尼對我院收治的部分晚期肝癌患者進(jìn)行治療，取得了顯著的效果。具體情況如下。

1　資料與方法

1.1一般資料：本研究時間范圍為2012年6月至2013年8月，研究對象為此期間我院收治的晚期肝癌患者，共計74例，其中，男60例，女性14例，患者年齡24～64歲，平均（48.2±4.7）歲。患者原發(fā)病灶或者轉(zhuǎn)移性病灶均通過組織學(xué)檢查以及臨床診斷，確診為肝細(xì)胞癌。其具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①AFP≥400 μg/L，可以明確排除妊娠、生殖胚胎源性腫瘤、活動性肝病以及轉(zhuǎn)移性肝癌，通過影像學(xué)檢查，確定患者具有肝癌特征的占位性病變；②AFP＜400 μg/L，對患者肝內(nèi)或者肝外細(xì)胞特征進(jìn)行病理學(xué)檢查確定為肝細(xì)胞癌。在對患者進(jìn)行本研究相應(yīng)治療前，經(jīng)CT或者M(jìn)RI檢查，可以證實患者原發(fā)病灶或者轉(zhuǎn)移病灶存在有一處可評估病灶，所有研究對象在接受本治療之前均接受過至少1次系統(tǒng)性抗腫瘤治療。

1.2 研究方法：所有研究對象應(yīng)用索拉非尼（拜耳先靈醫(yī)藥，批準(zhǔn)文號：H20060296）進(jìn)行治療。均為連續(xù)用藥，索拉非尼400 mg/12 h頓服，服藥前2 h禁食。在進(jìn)行治療前，對患者ECOG體力狀況以及臨床癥狀進(jìn)行評估，并以患者1個月內(nèi)所接受的CT或者M(jìn)RI檢查結(jié)論中所發(fā)現(xiàn)的可測量病灶作為治療基線，用藥后第6周以及第12周分別進(jìn)行1次上述影像學(xué)檢查，之后每間隔8周進(jìn)行1次影像學(xué)檢查。依照RECIST標(biāo)準(zhǔn)對治療結(jié)果進(jìn)行評價，對患者具體病征的改變情況以及身體恢復(fù)情況進(jìn)行評價。

2　結(jié) 果

2.1患者療效情況：所有研究對象均進(jìn)行為期3～34周的隨訪，平均（18.2±7.5）周。在進(jìn)行治療過程中，有6例患者于6周內(nèi)死亡，無法進(jìn)行腫瘤評價。其中2例患者由于嚴(yán)重皮膚反應(yīng)于5周內(nèi)死亡；2例曾經(jīng)接受肝移植患者復(fù)發(fā)腫瘤3周內(nèi)死亡；2例患者為院外使用頭抱類抗生素過敏，接受治療6周內(nèi)死亡。有12例患者中途停藥，用藥時間不到6周，無法進(jìn)行腫瘤RECIST評價，僅觀察用藥不良反應(yīng)情況。56例接受過至少1次RECIST評價的患者中，在服藥后6周進(jìn)行RECIST評價時，48例穩(wěn)定，8例進(jìn)展；16例患者ECOG評分得到改善，16例患者發(fā)熱好轉(zhuǎn)或者消失，10例患者疼痛好轉(zhuǎn)；用藥后第12周，有40例患者進(jìn)行第2次RECIST評價，其中36例穩(wěn)定，4例進(jìn)展；10例患者ECOG評分得到改善，8例患者發(fā)熱情況好轉(zhuǎn)或者消失，10例患者疼痛情況好轉(zhuǎn)。

2.2不良反應(yīng)情況：本研究患者的不良反應(yīng)主要發(fā)生在服藥后1～2周左右。在本研究中，有15例分別發(fā)生3～4級不等的不良反應(yīng)，其中10例患者由于耐受性較差減少藥物劑量，有3例停藥。所有藥物不良反應(yīng)癥狀通過減少劑量并進(jìn)行相應(yīng)的對癥支持治療后，基本得到緩解。在本研究74例患者中，服藥后有32例（43.2%）患者出現(xiàn)乏力癥狀，但癥狀相對較輕；60例（81.1%）患者出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)，該情況于用藥后2周最為嚴(yán)重，之后逐漸緩解，患者疼痛感一般在6～7周左右明顯減輕或者徹底消失。有24例（32.4%）患者出現(xiàn)臉部和其他部位皮疹癥狀。有6例（8.1%）患者出現(xiàn)脫發(fā)癥狀，但不嚴(yán)重。有10例（13.5%）患者出現(xiàn)血壓升高情況，其中4例發(fā)生心肌缺血，6例發(fā)生T波改變。高血壓情況一般發(fā)生在用藥后1～2周，在用藥過程中一般持續(xù)存在，進(jìn)行常規(guī)抗高血壓治療后可以得到控制。其中2例患者在用藥4周后產(chǎn)生高血壓3級反應(yīng)，常規(guī)藥物治療改善效果不明顯，調(diào)整索拉非尼劑量為200 mg/12 h同時配合常規(guī)藥物治療高血壓，病情得到控制。患者用藥后產(chǎn)生較高的腹瀉發(fā)生率，達(dá)到20例（27.0%），主要為腹瀉1級和2級，患者經(jīng)對癥處理后均得到控制和改善。具體情況見表1。

表1　74例患者服用索拉非尼的不良反應(yīng)情況［n（%）］

3　討 論

一直以來，針對肝癌患者的治療效果均不甚理想，尤其是晚期肝癌患者，其治愈率就更低。國外研究資料表明，用于治療晚期的或不能切除的肝癌的化療藥物，均難以產(chǎn)生較大的影響［4-5］。索拉非尼是目前第一個也是目前唯一被證明可以顯著延長肝癌患者生存時間的有效治療藥物［6-7］。大量臨床研究結(jié)論表明，該藥可以廣泛適用于不同地區(qū)以及不同人種，針對晚期肝癌患者具有顯著的療效，目前已經(jīng)成為治療晚期肝癌的首選藥物。

應(yīng)用索拉非尼治療肝癌，能夠顯著延長患者的平均生存時間和TTP。在本研究中，有40例患者于用藥后12周先后接受2次RECIST評價，其中有36例穩(wěn)定，4例進(jìn)展。隨訪結(jié)果表明，索拉非尼的平均TTP大約為4.2個月。在本研究的不良反應(yīng)發(fā)生情況中，手足皮膚反應(yīng)、身體乏力、其他部位皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率居前三位，其發(fā)生率分別為81.1%、43.2%和32.4%。在本研究中，高血壓的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，大約為13.5%，且沒有出現(xiàn)心肌梗死病例。這一結(jié)論與國外相關(guān)報道略有區(qū)別［8］。在國外相關(guān)研究中，應(yīng)用索拉非尼治療晚期肝癌，其不良反應(yīng)中皮疹比例為34%、腹瀉為33%、手足皮膚反應(yīng)為27%，乏力為26%。上述結(jié)果的差異可能和不同人種、不同地域以及不同的肝病背景等因素具有關(guān)系，其具體原因還需進(jìn)一步研究。在本研究中，患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率主要為1、2級，只有少部分患者為3、4級。在本研究中，沒有發(fā)現(xiàn)由于使用索拉非尼所導(dǎo)致的很嚴(yán)重的不良反應(yīng)，均為報道的常見不良反應(yīng)。通過這一結(jié)果可以基本明確，患者的基本體力狀態(tài)與肝功能具體狀況等直接影響這索拉非尼治療肝癌的療效和耐受情況，相互之間關(guān)系較為密切。所以針對部分體力狀態(tài)不佳以及肝功能狀況較差的肝癌患者，一般不單獨使用索拉非尼進(jìn)行治療，而要選配相應(yīng)藥物，以避免對療程以及耐受情況產(chǎn)生影響。針對患者的具體不良反應(yīng)癥狀和程度進(jìn)行對癥治療以及心理護(hù)理，不良反應(yīng)基本上得到了緩解甚至消失，大部分患者耐受性較好，可以積極配合治療。當(dāng)患者發(fā)生難以耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)時，停止使用索拉非尼，嚴(yán)密觀察，當(dāng)毒性緩解至0～1級后再繼續(xù)用藥；重新用藥后，其劑量減少至每日0.4 g，對于3、4級嚴(yán)重不良反應(yīng)患者，當(dāng)?shù)?次出現(xiàn)時，則終止使用索拉非尼進(jìn)行治療。在本研究中，有2例曾經(jīng)接受肝移植手術(shù)的患者術(shù)后復(fù)發(fā)，服用索拉非尼3周后病灶發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者由于并發(fā)癥死亡，這可能與索拉非尼協(xié)同免疫抑制作用具有一定關(guān)系，但還需進(jìn)一步論證。

目前，索拉非尼已經(jīng)成為治療晚期肝癌的首選藥物，該藥可以延長患者的平均生存時間和TTP。盡管具有一定的不良反應(yīng)發(fā)生率，但經(jīng)過相應(yīng)處理后可以明顯緩解甚至消失，其結(jié)局以及耐受屬于可控范圍之類，總體上看來，該藥具有較大的安全性。

［1］ 趙艷.索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療晚期肝細(xì)胞癌［D］.西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2013.

［2］ 朱紅飛.手術(shù)聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的安全性及臨床療效研究［D］.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2013.

［3］ 曲巖.TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌患者的安全性、有效性及預(yù)后因素分析［D］.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2013.

［4］ Weinmann A，Niederle IM，Koch S，et al.Sorafenib for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation［J］.Dig Liver Dis，2012，44（12）：432-435.

［5］ Turcotte S，Dematteo RP.Resection versus transplantation for early hepatocellular carcinoma：More art than science［J］.Ann Surgy，2012，256（6）：892-893.

［6］ 王利娟.索拉非尼治療晚期肝癌患者的療效及安全性［J］.中國實用醫(yī)藥，2014，9（10）：152.

［7］ 時建軍，宋素異，戚志平.索拉非尼治療肝癌患者療效的回顧性分析［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，21（7）：491-493.

［8］ Gish RG.Baron A Hepatocellular carcincma （HCC）：current and evolving therapies［J］.Idrugs 2008，11（3）：198-203.

R735.7

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1671-8194（2015）10-0082-02